精品人类重大传染病动物模型体系的建立及应用中华医学会.docx

1、精品人类重大传染病动物模型体系的建立及应用中华医学会人类重大传染病动物模型体系的建立及应用-中华医学会中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术奖项目名称人类重大传染病动物模型体系的建立及应用推荐单位推荐单位：中国医学科学院推荐意见： 动物模型是从事传染病感染与致病机制等基础研究、传播与致病力预警、疫苗和药物成果转化的重要支撑条件。2003年SARS爆发之初，由于缺乏动物模型，导致防控体系建设严重滞后，给人民健康和国家经济带来重大损失。面对重大和新发传染病的威胁，如何在第一时间研制实用性高的动物模型，是传染病防控的关键问题之一。该项目组在SARS爆发时临危受命，克服生物安全

2、保障体系不健全的威胁，经过10余年努力，完成了动物模型关键技术体系的集成创新，建立了我国最大的传染病动物模型资源库，从根本上扭转了国内资源匮乏的局面，并率先实现了传染病动物模型的规范化，为疫苗研发、应急药物储备提供了国际先进的动物模型评价技术，是国家传染病防控体系高效运转必不可少的动物模型应急反应平台。该项目包含了多项技术和模型的原始创新与集成，搭建了从病原鉴定和预警、到动物模型研制和应用、再到药物和疫苗评价的完善的传染病防控链条，针对重大疫情来之能战、战之能胜，在重大传染病防治研究，以及SARS、H5N1、手足口病、H1N1、H7N9等疫情防控时发挥了对疾病控制、卫生应急、科学进步及产业发展

3、四位一体的重大保障作用，利用有限的资源资助，将该领域推进到了国际先进水平，历次获得中国实验动物学会、北京市和教育部奖励。我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，材料真实有效；按照要求，该项目已经过公示，公示期间无异议，同意推荐申报2018年中华医学科技奖。项目简介全球每8个月就有一次新的传染病疫情。据WHO不完全统计，每年因传染病直接死亡300余万人，是威胁社会安定的重大因素。动物模型是病原确定与溯源、感染与致病研究、疫苗与药物评价等必需的保障条件。该领域一直存在两大国际难题，一是动物对人类病原易感性差、特异诊断难、模型模拟不全面等技术难题，二是模型需满足不同研究需求，资源需长期创制和积累等建

4、设难题。该项目组经过15年的技术创新和集成，建立了系统的传染病动物模型体系，在重大传染病防治、SARS及之后的疫情防控中发挥了应急支撑作用。主要科技创新包括以下五方面：一、建立了病原易感动物培育技术体系，包含特病病原体排除、协同重组近交、特种动物培育、大鼠基因快速敲入等7项技术的创新及集成。其中大鼠基因快速敲入技术使CRISPR/Cas9技术效率从16%提高到30%以上，解决了大鼠10%的生命关键基因不能直接敲除的难题，被写入国际基因修饰大鼠指导原则。二、针对威胁较大的流感和冠状病毒，分别建立了其宿主候鸟和蝙蝠的监测体系，发现并鉴定新病毒50余种，根据病毒突变风险预测，创建了我国最大的病原易感

5、动物资源库，包含对流感、乙肝、冠状病毒等分别易感的动物114种，以及国际最大的遗传多样性小鼠70种，国际第三大的基因工程大鼠资源147种，该资源储备使新模型研制周期从SARS时的“7个月”缩短至H7N9时的“1个月”，为疫情防控从动物模型环节节省了时间。三、完成了27项动物模型关键技术的创新及集成。其中首次建立了我国的动物生物安全实验室保障体系；研发了12种动物模型特异的病原检测试剂，解决了由于物种差异、临床试剂无法用于动物检测的问题，缩短了模型研制时间。四、建立了国际最大的人类传染病动物模型资源库，含动物模型96种，涵盖三种重大传染病和近15年国内发生和国外输入新发传染病，高致病病原数量国际

6、最多，并通过比较医学分析建立了反映传染病全病程的动物模型体系。首次在国内建立了恒河猴艾滋病模型、甲流雪貂模型；首次在国际上建立了MERS非人灵长类动物模型、H7N9雪貂模型、手足口病转基因小鼠模型。五、建立了传染病动物模型评价技术平台，编写动物模型研制和应用规范25册，在疫情爆发时，从市售中成药中应急筛选有效药物，其中热毒宁、抗病毒口服液等7种进入临床应用，缓解了燃眉之急。应用动物模型评价体系促进疫苗生产工艺改进，创建了SARS灭活疫苗生产工艺，领先国际9个月完成首个SARS疫苗技术储备。该技术应用于甲流、手足口、脊灰等灭活疫苗研制，有效保障疫情防控。该项目的20篇代表性论文包括JID、Cel

7、l Res、Lancet、Nat Biotechnol等， IF累计140，SCI他引1352次，代表专利10项，专著14本。累计培训2.5万余人次，部分资源转化培育了国内最大的实验动物国有企业。为国内外800余个项目提供动物模型技术或资源。完成172种疫苗和药物评价，应急评价了SARS、甲流、手足口和H7N9的国际首批疫苗，避免了疫情拖延造成的巨大经济损失，促进40余家医药企业研发，其中H1N1疫苗提供2100余万剂次，保障了国庆60周年阅兵安全进行。该项目获国内外科技奖励22次。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权时间知识产权具体名称发明人1中国发明专利中国ZL 2010 1 02786

8、83.92015-12-09基于染料法的季节性流感病毒H1N1实时荧光定量PCR检测试剂盒许黎黎、鲍琳琳、秦川2中国发明专利中国ZL 2011 1 0026975.82013-03-20用于扩增H5N1流感病毒NP基因核苷酸片段的引物及检测方法占玲俊、鲍琳琳、李枫棣、吕琦、许黎黎、秦川3中国发明专利中国ZL 2013 1 0095105.52014-11-19一种仙台病毒抗原肽及其在仙台病毒感染检测中的应用向志光、杨志伟、佟巍、刘先菊、李雨函、魏强4中国发明专利中国ZL 2011 1 0002816.42012-11-14一种含HIV-1 CRF 01-AE亚型RT基因的杂交免疫缺陷质粒、病毒

9、及应用秦川、魏强、王卫、丛喆、蒋虹、姚南5中国实用新型专利中国ZL 2012 2 0513176.32013-03-13一种负压安全柜秦川、魏强、田吉生、邓巍6中国发明专利中国ZL 2010 1 0105060.12012-08-29人肠道病毒71型的亚单位混合疫苗秦川、张连峰、刘江宁、王卫7中国发明专利中国ZL 2011 1 0066315.22012-12-19石蒜碱在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病的药物的应用张连峰、杨亚军、刘江宁、秦川、马春梅8中国发明专利中国ZL 2014 1 0777884.12016-08-24流感病毒H5N1亚型和H7N9亚型的液相芯片检测试剂盒许黎黎、袁

10、静、秦川9中国发明专利中国ZL 2012 1 0086721.X2013-10-02老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用张连峰、杨亚军、刘江宁10中国发明专利中国ZL 2012 1 0086722.42014-07-16巨噬细胞在制备治疗人肠道病毒71型感染疾病药物中的应用张连峰，刘江宁代表性论文目录序号论文名称刊名年,卷(期)及页码影响因子通讯作者（含共同）SCI他引次数他引总次数通讯作者单位是否含国外单位1Novel Avian-Origin Human Influenza A (H7N9) can be Transmitted Between Ferrets via

11、 Respiratory DropletsJournal of Infectious Diseases2014, 209(4):551-5565.778Chuan Qin4343否2Identification of influenza A nucleoprotein as an antiviral target. Nat Biotechnol.Nat Biotechnol2010 Jun;28(6):600-529.495Richard Y Kao（高一村）;Kwok-Yung Yuen（袁国勇）117124否3MERS coronavirus induces apoptosis in ki

12、dney and lung by upregulating Smad7 and FGF2.Nat Microbiol2016 Feb 22;1:160040Chuan Qin;Kwok-Yung Yuen（袁国勇）44否4An animal model of MERS produced by infection of rhesus macaques with MERS coronavirus.Journal of Infectious Diseases2014, 209(2):236-425.778Chuan Qin4245否5Generating rats with conditional

13、alleles using CRISPR/Cas9.Cell Res2014 Jan;24(1):122-511.981Lianfeng Zhang ;Xingxu Huang8396否6Treatment WithLopinavir/Ritonavir or Interferon-1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset.J Infect Dis2015 Dec 15;212(12):1904-135.997Kwok-Yung Yuen（袁国勇）2930否7

14、Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like diseaseClinMicrobiol Rev2015 Apr;28(2):465-52217.406Kwok-Yung Yuen（袁国勇）6172否8The emergence of influenza A H7N9 in human beings 16 years after influenza A H5N1: a tale of two cities.Lancet Infect Dis.2013

15、 Sep;13(9):809-2119.966Kwok-Yung Yuen（袁国勇）4147否9Broad-spectrum antivirals for the emerging Middle East respiratory syndrome coronavirus.J Infect.2013 Dec;67(6):606-164.073Kwok-Yung Yuen（袁国勇）5762否10Interspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds.Trends Microbiol.

16、2013 Oct;21(10):544-558.434Kwok-Yung Yuen（袁国勇）4348否11Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study.Lancet2003 May 24; 361(9371):1767-7215.397Kwok-Yung Yuen（袁国勇）709766否12Genomic polymorphism of the pandemic A (H1N1) influenza

17、 viruses correlates with viral replication, virulence, and pathogenicity in vitro and in vivo.Plos One2011, 6(6):e206984.411Chuan Qin1618否13Immunogenicity and protective efficacy of a tuberculosis DNA vaccine expressing a fusion protein of Ag85B-Esat6-HspX in miceVaccine2012, 30(14):2490-73.766Chuan

18、 Qin1522否14Prophylactic Use of Ganoderma lucidum Extract May Inhibit Mycobacterium tuberculosis Replication in a New Mouse Model of Spontaneous Latent Tuberculosis Infection.Frontiers in Microbiology2016, 6:14904.165Chuan Qin23否15Combined peptides of human enterovirus 71 protect against virus infect

19、ion in mice.Vaccine2010 Oct 28;28(46):7444-513.616Chuan Qin;Lianfeng Zhang3439否16Preliminary Characterization of a Leptin Receptor Knockout Rat Created by CRISPR/Cas9 System.Sci Rep2015; 5: 159425.578Lianfeng Zhang610否17Pathological lesions and viral localization of influenza A (H5N1) virus in exper

20、imentally infected Chinese rhesus macaques: implications for pathogenesis and viral transmission.Arch Virol2009;154(2):227-332.020Chuan Qin1920否18Challenge and polymorphism analysis of the novel A (H1N1) influenza virus to normal animals.Virus Research2010, 151(1):60-52.563Chuan Qin44否19Transgenic e

21、xpression of human P-selectin glycoprotein ligand-1 is not sufficient for enterovirus 71 infection in mice.Arch Virol.2012 Mar;157(3):539-432.111Lianfeng Zhang2730否20Repressive effect of primary virus replication on superinfection correlated with gut-derived central memory CD4(+) T cells in SHIV-inf

22、ected Chinese rhesus macaques.Plos One2013, 8(9):e722953.730Chuan Qin;Qiang Wei00否主要完成人和主要完成单位情况主要完成人情况1.姓名：秦川排名：1职称：研究员,教授行政职务：所长工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1-5点。负责项目总体设计、成果产出、应用推广、生物安全保障实施的总负责人。指导、组织本项目中所有相关课题的申请、设计和实施。统筹提出、凝练各项动物模型的科学创新战略设计、前沿方法应用、药物筛选和疫苗评价方案。总体指导技术体系建立、资源库创建和

23、运行，指导规范化动物模型资源建设，全国专业人员培训。并亲自参加 ABSL-3实验室关键动物实验、结果总结等。该项目占本人年度工作量75%。佐证材料：附件1-1至1-8，4-1、4-3、4-4、4-12至4-15、4-17、4-18、4-20。2.姓名：袁国勇排名：2职称：教授行政职务：无工作单位：香港大学对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2点。负责病原鉴定和发现、病原体监测体系建立，负责科技创新点二部分的总体构思，统筹，设计课题及论文。其研究工作代表了中国科学家对于流感病毒，冠狀病毒，及其他呼吸道传染病所作出的杰出贡献，已在多方面达到国际领先水平。佐证材料：附件4-2、4-

24、3、4-6至4-11。3.姓名：尹卫东排名：3职称：其他行政职务：常务副总经理工作单位：北京科兴生物制品有限公司对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第5点。作为疫苗研发科研团队负责人，采用该项目建立的动物模型资源应用于SARS、甲型H1N1、手足口病等新发突发传染病疫苗研发，总体指导疫苗从毒种筛选、细胞库建立、工艺研究、质量评价、临床研究及产业化全过程，完成全球首创SARS病毒灭活疫苗技术体系建立，完成全球第一支甲型H1N1流感裂解疫苗。佐证材料：附件2-1至2-4。4.姓名：鲍琳琳排名：4职称：副研究员行政职务：无工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所对本项目的贡献：本人

25、对本项目的技术贡献主要为科技创新第3、4、5点。1. 感染性疾病实验平台负责人，参与动物模型规范化和成药新功能拓展等任务，负责药物、疫苗等防治策略药效学评价的推广应用。2. 编写 ABSL-3 实验室甲流H1N1、禽流感 H5N1、禽流感H7N9相关操作规范化 SOP。 3. 建立流感动物模型及抗流感药物和疫苗评价技术体系，建立了流感动物预警体系，应用于新发或再发流感的预警，病毒跨物种传播、检测病毒传播能力、预测病毒变异趋势等多个领域的研究等。佐证材料：附件1-1、1-2、4-1、4-12、4-17、4-18、10-10、10-155.姓名：高一村排名：5职称：副教授行政职务：无工作单位：香港

26、大学对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2点。创立了病毒学研究中首个化学遗传学模型（或者 在病毒学研究中首次建立化学遗传学模型），率先利用该模型进行高通量筛选针对SARS冠状病毒的抑制剂；首次发现流感病毒核蛋白可作为药物靶标，并验证小分子化合物核素（nucleozin）是抑制病毒核蛋白功能的新型抗病毒化合物；鉴定发现抑制流感病毒复制复合体的小分子化合物.佐证材料：附件4-2。6.姓名：高虹排名：6职称：研究员,教授行政职务：无工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、2、5点。1. 主要负责组织感染性动物试验部分的实施

27、。2. 动物生物安全保障和管理技术体系的建立。3. 药效学评价的技术体系建立，包括动物的病毒攻击、感染动物饲养、感染动物的取材等工作。佐证材料：附件2-1、8-4、10-10、10-15.7.姓名：魏强排名：7职称：研究员,教授行政职务：无工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、3、4、5点。1. 重点参加艾滋病、SARS、高致病性禽流感等重大传染病动物模型制备及应用、SPF动物培育。艾滋病 SIV/SHIV/SAIDS 模型的建立、应用和比较研究包括：建立中国恒河 猴的 SIV 和 SHIV 病毒动物模型，研究免疫、致病机制，确定药

28、物筛选和疫苗评价的实验指标，比较分析，动物模型的建立以及药物筛选和疫苗评价的实验指标研究。佐证材料：附件1-3、1-4、1-5、4-20.8.姓名：张连峰排名：8职称：研究员,教授行政职务：无工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、4点。1. 建立了大鼠的基因快速敲入技术体系，该技术被写入国际基因敲除大鼠指导原则。2. 建立了手足口病的转基因模型。佐证材料：附件1-7、4-5、4-15、4-16、4-19.9.姓名：邓巍排名：9职称：助理研究员行政职务：党委副书记、纪委书记工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所对本项目的贡献：本人

29、对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、3、4点。1. 艾滋病流行机制研究。2. 负责病原敏感动物资源培育、引进和繁育。3. 参加动物模型资源库创建中禽流感各项动物实验，血常规、血生化等指标检测和试验结果总结。4. 作为主要负责人之一参加动物模型的病理诊断，包括艾滋病、肝炎、禽流感、手足口病等传染病动物模型的病理解剖、取材并进行病理分析及报告等。佐证材料：附件1-5、4-1。10.姓名：陈福和排名：10职称：助教行政职务：无工作单位：香港大学对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2、4点。1.构思、组织、和设计了MERS冠狀病毒感染狨猴的动物模型。并且是全球首次证实洛匹那韦和干扰

30、素对MERS冠状病毒在狨猴动物模型体内药效的研究员。2.组织和设计寨卡病毒感染的动物模型，并且是全球首次证实和干扰素对寨卡病毒的体内內药效的研究員。3.负责病毒监测体系的建立，发现多种冠状病毒、流感病毒。佐证材料：附件4-2、4-3、4-6至4-10。11.姓名：朱华排名：11职称：主任技师行政职务：无工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、4、5点。1. 参加 ABSL-3 实验室管理及规范的制订。2. SARS 各项动物实验，血常规、血生化等指标检测和试验结果总结。3. 艾滋病、肝炎、禽流感、手足口病等传染病动物模型的病理解剖、取材、病理组化分析等。5. 悉生动物资源培育和推广应用。佐证材料：附件4-1、10-10、10-15.12.姓名：杨文龙排名：12职称：副教授行政职务：无工作单位：香港大学对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2、4点。组织和设计MERS-CoV感染的狨猴模型，并对MERS-CoV感染所引发肺脏与肾脏损伤的相关分子机制进行深入阐释和研究。在MERS-CoV感染治疗的药物筛选方面，深入报道相关siRNA和化学制剂的作用及其机