新生儿疾病筛查结果解读全文.docx

1、新生儿疾病筛查结果解读全文新生儿疾病筛查结果解读（全文）、新生儿疾病筛查（newborn screening r NBS ）概念NBS是指医疗保健机构在新生儿群体中，用快速、简便、敏感的检验 方法，对一些危害儿童生命、导致儿童体格及智能发育障碍的先天性、遗 传性疾病进行筛检，在患儿出现临床症状前作出早期诊断，结合有效治疗, 避免患儿机体各器官出现不可逆损伤，保障儿童正常生长发育的一项系统 保健服务1 。二、NBS病种纳入标准及趋势1. NBS病种纳入标准：1967年世界卫生组织制定了筛查病种的选择标准经过50余年的筛 查历程，国际上公认的标准为，（1 ）疾病危害严重,可致残或致死；（2 ） 疾

2、病发病率相对较高，且发病机制及异常产物已阐明；（3）疾病早期无 特殊症状，但有实验室指标能显示阳性；（4）有准确可靠、适合在新生 儿群体中进行大规模筛查的方法，假阳性及假阴性率均较低，并易为家长 所接受；（5）已建立有效治疗方法,通过早期治疗能逆转或减慢疾病的 发展或者改善其预后；(6)筛查费用、医学治疗效果及社会经济效益的 比例合理。2. NBS发展趋势：(1 )随着串联质谱筛查技术及二代测序技术的发展和先天性、遗传 性疾病机制、治疗硏究的推进，NBS疾病谱不断扩大;(2 )大数据、二阶筛查、人工智能等在NBS领域的应用，使NBS 效率不断提高；(3)筛查经验的积累及上述技术的进步，筛查病种

3、群体 医学治疗效果及社会经济效益不断改善2,3,4。三、新形势下NBS意义NBS属于三级预防，已有50余年的历史，通过NBS早期诊治使患 儿预后改善，生活质量提高已获得肯定。但仍有一些筛查病种的重症、早 发型患儿面临早期死亡或致残。而当下遗传学检测、分析技术的飞速发展, 使此类患儿通过NBS尽快获得了遗传学检测结果，凭借该结果对患儿家 庭进行遗传咨询，可减少同一家庭再次孕育患儿的高风险，从而实现从三 级预防到二级预防的过渡。同时，遗传学数据的积累,可帮助实现在特定 人群或昔通人群中携带者基因筛查从而完成此类疾病的一级预防。四、 新生儿遗传代谢病筛查流程新生儿遗传代谢病是开展最早、最为广泛的筛查

4、病种。具体筛查步骤 为采集出生72 h的新生儿足跟血制成滤纸干血片标本，递送至筛查实验 室集中检测,根据检测结果进行代谢指标分析，判断指标是否异常,得到 筛查结果。对于筛查阳性者,根据严重程度,告知家长需2次复查或立即 召回做血清学、酶学或遗传学检测以进_步确诊,并尽早干预治疗。整个 筛查流程涉及包括相关接产机构（标本采集）、递送机构（标本递送）、 检测机构（实验检测）、诊断随访机构（健康教育，随访治疗）和相应人 员组成的筛查网络1。各坏节均应做好相应的质量管理,以确保筛查患儿 及其家庭获得最佳服务和预后。五、 常见筛查病种结果解读（）先天性甲状腺功能减低症（congenital hypoth

5、yroidism ZCH ）1概述：CH是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病。多为 散发性，产前诊断困难，新生儿筛查是其主要预防手段，是最早列入NBS 并获得良好效价比的病种之一。中国CH患病率1 : 1 347-1 ： 5 327 ,有 区域差异,南高北低。按疾病转归分永久性CH及暂时性CH。国内外CH 患病率有增高趋势,主要与筛查阳性切值下调使轻症CH检出增加及早产 儿、低体重儿出生率増加等因素有关。2. CH筛查中的特殊人群：孕母有甲状腺疾病的新生儿筛查时易漏检,建议生后检测血清促甲状 腺激靈thyroid stimulating hormon ,TSH加游离四碘甲腺原氨酸

6、;free tetraiodothyronine,FT4 );双胎或多胎可能存在交叉输血，若同胞中有 1例阳性，其他同胞均需要一起复查；早产儿、低体重儿、重症患儿易出 现假阴性，建议生后2周复查5,6。3筛查结果解读156:国内、夕卜多以TSH作为CH筛查指标。TSH高于当地筛查切值或复 查仍高于切值者作为疑似CH召回，进一步查血清甲状腺功能，包括TSH、 四碘甲腺原氨酸(tetraiodothyronin巳T4 )、FT4、三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3 )、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3 )。根据上困旨标不同异常组合可分为，(

7、1 )原发 性CH:TSH升高合并FT4降低。需立即左旋甲状腺激素替代治疗。(2 ) 高TSH血症:TSH升高而FT4正常者。其病因可能为暂时性或永久性CH 或下丘脑-垂体轴延迟成熟。TSH 15 mll/L或46周后复查仍 10 mll/L者需治疗。(3)T4或FT4降低、TSH正常诃见于3%5%新生 儿。多见于早产儿，也可见于甲状腺结合球蛋白缺乏症，中枢性CH ,迟 发性TSH升高的患儿。长期使用多巴胺或大剂量糖皮质激素也可使新生儿 或婴儿的TSH水平受抑制而不增高。治疗根据具体情况决定。(4 )暂时 性低甲状腺素血症:T4或FT4和T3或FT3减低，TSH正常,常见于早产 儿。许多非甲状

8、腺疾病患者血清中存在T4结合的抑制剂，也可能是T4降 低原因之一。暂时性低甲状腺素血症多能在生后10周左右恢复正常，一 般不需治疗。(5)垂体-下丘脑功能障碍:与暂时性低甲状腺素血症不 同,除存在单纯T4或FT4降低外,还合并有低血糖、多尿、男孩小阴茎、 视力障碍、先天性眼球震颤及耕月氐体发育不良等症状与体征。(6 )合并 症型CH :研究报道CH合并症可高达10% ,以染色体病、心血管病变多 见。其甲状腺功能异常可分别以CH或高TSH血症形式出现，暂时性CH 更常见，预后取决于合并症严重程度。(2)高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia , HPA )H PA属于常染色体

9、隐性遗传代谢病，根据不同酶或辅酶的缺陷,分 为：(1 )苯丙氨酸轻化酶缺乏症,又称苯丙酮尿症(phenylketonuria , PKU ) ; ( 2 )辅酶四氢生物蝶吟(tetrahydrobiopterindeficiency , BH4 ) 缺乏症：BH4作为苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸轻化反应过程中的辅酶，其 缺陷引起一组病，包括6 -丙酮酰四氢蝶吟合成酶缺乏症、二氢喋卩定还原 酶缺乏症,鸟苜三磷酸环化水解酶缺乏症、蝶吟-4a -二甲醇胺脱水酶缺 乏症及墨蝶吟还原酶缺乏症等，除部分鸟苜三磷酸环化水解酶缺乏症为常 染色体显性遗传，其余均属于常染色体隐性遗传病。我国HPA人群中, PKU占8

10、5%90% ,BH4缺乏症占10%15%，但存在明显的地域差别， PKU患病率北高南低，BH4缺乏症则相反。2016年报道全国PKU平均 患病率为1 : 15 363。HPA是最早纳入NBS且获得良好效价比的病种之2 .实验室检测方法1:苯丙氨酸为HPA筛查关键指标。可由以下方法获得,(1 ) Guthrie 细菌抑制法：该方法敏感性较差，现多已不采用；(2)荧光定量法：该 法定量、费时少，比细菌抑制法更敏感、有效，是国内筛查HPA的主要 方法；(3)定量酶法：该方法不受样本内源荧光成分的干扰，对仪器要 求低，但灵敏度相对荧光定量酶法低；(4)串联质谱法：可同时检测苯 丙氨酸和酪氨酸，联合苯丙

11、氨酸与酪氨酸比值能更有效地鉴别PKU、一过 性或轻型HPA、其他氨基酸代谢病，正逐步成为主流技术。3.筛查指标解读：（1库丙氨酸120 pmol/L或合并苯丙氨酸/酪氨酸 2.0作为HPA 阳性切值召回复查7。（ 2 ）指标明显增高或复查仍高者进入诊断流程， 所有HPA均应进行HPA （包括轻度高苯丙氨酸血症、PKU ）、BH4缺乏 症的鉴别诊断：尿蝶吟谱分析；二氢喋唳还原酶酶活性检测；BH4 负荷试验；遗传学检测：需包括PAH、BH4缺乏症所有相关基因，包 括近年证实与HPA相关的DNAJC12基因。鉴于二代测序技术的快速发 展，基因检测成为诊断HPA的有效手段。除遗传因素外，苯丙氨酸增高

12、可继发于：（1 ）早产儿、未熟儿：HPA为一过性；（2 ）疾病因素；（3 ） 其他遗传代谢病（如酪氨酸血症）等。（三）先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenalhyperplasia , CAH ）1 .概述：CAH是因肾上腺皮质激素合成过程中酶的缺陷,致肾上腺皮质类固 醇合成障碍，同时经负反馈作用使雄激素生成过多的一组常染色体隐性遗 传病。根据酶缺陷种类分为：21 -轻化酶缺乏症、1邛-轻化酶缺乏症、 17a-轻化酶缺乏症、17,20裂解酶缺乏症、30-轻脱氢酶缺乏症、先天 性类脂类肾上腺皮质増生症、11a-化酶缺乏症、P450氧化还原酶缺乏 症，其中最常见的是21 -轻化

13、酶缺乏症，占90%95% ,国内外报道发 病率 1 /10 0001/20 0008。2 .实验室检测方法1:以 17 羟孕酮(17 - hydroxylprogesterone , 17 - OHP )作为 CAH 筛查指标，主要筛查21轻化酶缺乏症。17 - OHP可由以下方法获得:(1 ) 时间分辨荧光免疫法；(2)荧光酶免疫分析法；(3)串联质谱方法，因 17-OHP筛查CAH阳性预测值较低，应用该方法测定滤纸干血片中17 -OHP. 11 -脱氧皮质酮、皮质醇等，结合相应的比值,作为CAH的二 级筛查，具有更高的特异性和灵敏度。3.筛查指标解读8:(1 )由于CAH筛查有较高的假阳性

14、率z 17-OHP阳性切值的合理 设定是CAH筛查的关键,”CAH新生儿筛查共识”推荐17 - OHP阳性切 值：足月儿或正常体重儿为30 nmol/L ;早产儿或低体重儿为50 nmol/Lo(2) 17-OHP浓度影响因素较多：孕周、出生体重与17 - OHP浓度存 在一定负相关；合并某些心、肺、脑病时17-OHP也会继发性增高；提 前采血因17 - OHP在24 h内生理性升高会出现假阳性；母亲应用某些 药物亦可致假阳性。而孕母或新生儿糖皮质激素治疗史等可致假阴性，此 类案例需在生后2周再次复查以免漏检。(3 )出生体重和胎龄是最常见 的设立17 - OHP临界值的分类条件。实验室需要建

15、立自己的临界值，可 根据百分位数或根据正常范围进行确定。可疑阳性者需立即召回复查，仍 阳性者进入诊断流程，通过基因检测可确诊。(4)葡萄糖-6 -磷酸脱氢酶(glucose - phosphate dehydrogenase, G6PD )缺乏症1 .概述：G6PD缺乏症是X连锁不完全显性遗传的红细胞酶缺陷病。因G6PD 基因缺陷，红细胞抗氧化能力低下，受过氧化因子攻击时易发生溶血所致。 其患病率有明显地域差异，我国患病率呈南高北低,以广东、广西、海南、 云南、贵州、四川等地患病率最高达4.0%15.0%。2.实验室检测:筛查方法主要包括，(1)荧光定量法，具有较高特异度和灵敏度, NBS推荐

16、使用该方法。阳性切值多设定为 2.12.6 U/gHb1 ； ( 2 )荧 光斑点法，各实验室要参照试剂盒说明书和本实验室数据制定合理的阳性 切值。男、女性NBS切值分别设置有助于女性杂合子的检出。由于G6PD 酶活性易受温度、湿度和待测时间的影响,同时严重型G6PD缺乏症患儿 有可能早期发病，故筛查样本到达实验室后要遵循优先检测原则9。3 .筛查指标解读9:初筛阳性新生儿应立即召回进入诊断流程。推荐采用静脉血红细胞 G6PD酶活性测定法或G6PD和6 -磷酸葡萄糖酸脱氢酶的比值法,低于 正常范围即可诊断,后者可提高女性杂合子诊断率。基因诊断也是可靠的 确诊方法。男性半合子和女性纯合子均表现为G6PD重度缺陷。女性杂合 子多呈轻度表型或不发病。