第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugsWord文档下载推荐.docx

1、中枢神经系统简介，本章内容提要（2min） 第一节 镇静催眠药 概念：（2min） 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。镇静催眠药的分类：一、巴比妥类 1基本结构通式（2min）结构特点：5位被乙基和苯基双取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。2发现（2min）3结构与命名（10min）添加氢（Added Hydrogen）：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面。4巴比妥类药物的合成通法（5min）（1）丙二酸二乙酯的合成方法 （2）苯巴比妥的合成路线 5理化性质（1

2、5min）（1）酸性 （2）水解性：酰脲结构易水解；水解速度与温度；水解速度与pH（3）注射剂使用注意 （4）鉴别反应：a.吡啶-硫酸铜试液作用 b.硝酸汞试液作用 c.硝酸银试液作用 6作用（1min）作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降。7临床应用（1min）8药物代谢（1min）9巴比妥药物的构效关系：（10min）（1）药物作用与解离常数的关系 （2）药物作用与脂水分配系数的关系 （3）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系 二、苯二氮卓类 1结构特点：苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核（2min）2发现及特点：具有较好的抗焦虑和镇静催眠

3、作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。（2min）3代表药：地西泮Diazepam1）结构与命名（5min）定位氢（Indicated hydrogen）：置于环系之前，表示环上饱和元素的位置，还可指示主要功能基。定位氢与添加氢的比较在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。置于环系之前，由定位号和H表示其饱和元素位置，还可指示主要功能基。2）合成（3min）3）理化性质：（5min）（1）水解性 （2）鉴别反应 4）药物作用：前体药物，发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主

4、要用于治疗神经官能症。5）作用靶点：中枢的苯二氮卓受体（5min）分布状况与中枢抑制性递质-氨基丁酸的受体的分布基本一致。苯二氮卓通过促进GABA与GABA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。6）药物代谢：在肝脏进行，去甲基（NHCH3）和C-3的羟基化，形成的羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出。7）构效关系（3min）4.代表药：奥沙西泮（Oxazepam）（5min）1）Oxazepam的由来 2）Oxazepam的作用 3）Oxazepam的性质 4）代谢物研究发现的镇静催眠药 5.代表药：三唑仑（5min）1）1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）存在时，水解反应几乎

5、都在4，5位上进行。2）理化性质：本品遇酸，室温下在5，6位可发生可逆性水解开环。3）三唑仑的体内代谢 4）Triazolam的作用 5Triazolam结构类似的药物:艾司唑仑、阿普唑仑 三、新型镇静催眠药（10min）1唑吡坦（Zolpidem）的介绍：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药。目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药。临床上用酒石酸盐。2结构和命名 3作用靶点：可选择性与苯二氮卓w1受体亚型结合，而与w2、w 3受体亚型亲和力很差 4、体内代谢：口服给药后迅速吸收， first-passeffect代谢，氧化。5作用：具有较强的镇静、催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛

6、作用较弱。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。6唑吡坦的结构改造（me-too） 7差异发生的原因：（1）结构上基团改变，导致理化性质发生较大变化，理化性质规定了药物进入靶器官的速度、分布量。导致药物到达受体部位的浓度低，因而在不同时期内产生不同影响。（2）代谢方式也不同。小结：（3min）思考题 1写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名 2地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？4艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？5苯二氮卓类的基本结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？6写出巴比妥类药

7、物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？7为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？8苯妥英钠属哪种结构类型？写出卡马西平的结构及用途？讲授内容 镇静催眠药 一、镇静催眠药分类：按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。二、苯二氮卓类（Benzodiazepines） 苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。（一） 基本结构及其化学命名法*：苯二氮卓类具有以下基本结构 化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓

8、-2-酮 额外氢的标明法：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如： （二） 苯二氮卓类药物的发展概况：氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮卓，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Fluraz

9、epam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Halo

10、xazolam）等，均使作用增强。将苯二氮卓的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮卓类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。苯二氮卓类药物的构效关系 1均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。21位N上引入甲基可增强活性，3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（NO2 Br CF3 Cl）能增强生理活性，5位苯环的2位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。3在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位

11、并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。（四） 地西泮（Diazepam） 7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 性质：1 遇酸（或碱液）受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解时在1,2位、 4,5位间开环，两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环

12、成原药，因此对生物利用度无影响。2 地西泮溶于硫酸后，在紫外光灯（365mm）下显黄绿色荧光。地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。奥沙西泮（Oxazepam）7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。（可与地西泮相区别）。奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。（六） 艾司唑仑（Estazolam）6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑并4,3-a1,4苯并二氮杂卓 艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）

13、。艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。三、巴比妥类（Barbiturates） 巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid）的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥（Phenobarbital）；中时间（2-8h）如异戊巴比妥（Amobarbital） 、环己烯巴比妥（Cyclobarbital）；短时间（1-4h）如司可巴比妥（Secobarbital）、戊巴比妥（Pentobarbital）和超短时间（1h左右）如海索比妥（Hexobarbital ）、硫喷妥（Thiopen

14、tal） （一） 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数（pKa）、油水分配系数（lgP）及代谢失活过程有关。巴比妥酸为强酸（pKa 4.12），在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 78的弱酸，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加，碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，78作用最强。5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。如为支链

15、烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。硫巴比妥类，例如硫喷妥钠，脂溶性大，生效快，作用时间短，为超短时类。（二） 巴比妥类药物的合成方法：巴比妥类药物的合成一般用丙二酸二乙酯与相应的卤烃在醇钠的催化下引入2位取代基，再与脲在醇钠催化下缩合而得。（三）苯巴比妥（Phenobarbital）5-乙基-5-苯基-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮 合成路线：因芳卤烃不活泼，苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯为原料，在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后，加热脱羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再进行乙基化，最后与脲缩合而得。1具弱酸性。巴比妥类药物为环酰脲类，可发生内酰胺-内酰亚胺互变异构，形成烯醇式

16、显弱酸性。苯巴比妥能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧化碳而析出苯巴比妥沉淀。2稳定性：苯巴比妥分子中有酰胺结构，其钠盐水溶液在室温放置时不稳定，易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受热可进一步水解。水解反应速度及产物与pH及温度有关。注射用苯巴比妥钠为粉针剂。3 显丙二酰脲类的鉴别反应 （1）苯巴比妥与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。此因分子结构中含有-CONHCONHCO-结构，与酮盐反应产生类似双缩脲的反应。（2）苯巴比妥溶于碳酸钠试液，与硝酸银试液反应，先生成瞬即溶解的一银盐，继续与硝酸银试液反应，生成不溶于水

17、的二银盐白色沉淀。此反应也可用于含量测定。4苯巴比妥分子中含有苯环，溶于甲醛后与硫酸反应，界面显玫瑰红色 用途：苯巴比妥为镇静催眠药、抗惊厥药。用于失眠、惊厥和癫痫大发作。第二节抗癫痫药antiepileptics1学时 抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的结构、化学名、性质及应用；苯妥英钠的制备 抗癫痫药的发展现状，新的作用机制 抗癫痫药的结构类型，苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的结构、化学名、性质及应用 卡马西平的化学命名 癫痫病的特点，为什么癫痫病难治？第二节 抗癫痫药 癫痫病理（2min） 癫痫的分类：大发作、小发作、精神运动性、发作局限性发作、癫痫持续状态 抗癫痫药的

18、作用（3min） 抗癫痫药物分类：环内酰脲类、苯骈二氮卓类、其它类。一、环内酰脲结构类（15min） 一苯妥英钠 1、结构和命名 2、合成 3、理化性质 （1）吸湿性和酸性 （2）水解 （3）鉴别反应：a.硝酸银试液；b.吡啶硫酸铜溶液 主要被肝微粒体酶代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点，主要代谢产物。5、作用：治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。二、二苯并氮杂卓类 卡马西平（10min） 2、结构特点：2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构 3、合成 4、理化性质 （1）稳定性 （2）鉴别反应 ：硝酸处理 5、代谢途径：在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排

19、出，10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性。6、作用：口服本品可从胃肠道吸收，故吸收较慢且不规则；治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作， 7、相关药物：Oxcarbozepine三、脂肪酸类（10min） 丙戊酸钠 Sodium Valproate1、作用：本品能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，广谱抗癫痫药，口服易吸收，前药。2、酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide）：广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药。四、其他类（10min） 普罗加比 Progabide1、Progabide的结构特点 2、载体联结前药 前药的作用：二苯亚甲基使药物更

20、易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用。3、作用：本品作用于GABA受体发挥作用，对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。口服吸收迅速，生物转化过程。举例说明前体药物的主要应用有哪些？一、抗癫痫药分类：按化学结构分类，用于临床的抗癫痫药有：巴比妥类及其同型物，乙内酰脲类及其同型物，苯二氮卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧酸类和磺酰胺类。二、巴比妥类及其同型物 用于临床的有苯巴比妥、甲芬巴比妥（Mephobarbital）和扑米酮（Primidone，扑痫酮）。三、乙内酰脲类及其同型物 （一） 乙内酰脲类 苯妥英钠（Phenytoin Sodium） 5,5-二

21、苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配制。苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色），这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。（二）噁唑烷酮类（Oxazolidinediones）和丁二酰亚胺类（Succinimides） 将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。噁唑烷酮类中的三甲双酮（Trimethadione）由

22、于对造血系统毒性较大，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。丁二酰亚胺类中的苯琥胺（Phensuximide）、甲琥胺（Methsuximide）和乙琥胺（Ethosuximide），其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。三、苯二氮类 苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药。四、二苯并氮杂卡马西平（Carbamazepine, 酰胺咪嗪）5H-二苯并b,f氮杂-5-甲酰胺 卡马西平在干燥状态和室温下较稳定，长时间光照颜色变橙黄色，应避光保存。主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。卡马西平-10,11-环氧化物为其活

23、性代谢产物。 奥卡西平（Oxcarbazepine）是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。五、其它：脂肪羧酸类：丙戊酸（Valproic acid）、丙戊酸钠（Sodium valproate）和丙戊酰胺（Valpromide）为广谱抗癫痫药。加巴喷丁（Gabapentin）为1-（甲氨基）环己烷乙酸，为一与GABA相关的氨基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。氨己烯酸（Vigabatrin）通过不可逆抑制GABA氨基转移酶，提高脑内GABA浓度而发挥作用，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。卤加比（Halogabide）也是一种拟-氨基丁酸药，为GABA的前体药物。

24、磺酰胺类： 舒噻嗪（Sultiame）属丁烷磺内酰胺衍生物，为碳酸酐酶抑制剂，唑尼沙胺（Zonisamide）的作用与苯妥英及卡马西平相似，且作用时间长，因具有磺酰胺基，也对碳酸酐酶有抑制作用。第三节抗精神病药antipsychotics抗精神病药的结构类型及氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇的结构、化学名、性质及应用；奋乃静、氯普噻吨、舒必利的结构、化学名、性质及应用；抗精神病药的发展 氯丙嗪的结构、化学名、性质及应用；氯丙嗪的结构衍化 氯丙嗪与多巴胺的空间构象结合方式；噻吨类顺反异构的不同药效 精神病的病因及分类，临床表现，治疗现状 抗精神病药 一、概述（3min） 1、精神病简介：大脑的疾病,

25、精神病病人数量大 2、抗精神失常药分类：抗精神病药、抗忧郁药、抗躁狂症、抗焦虑药 二、抗精神病药（3min） 1、又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药。2、药物特点：镇静作用，药物的选择性对抗和治疗作用。不产生成瘾性。3、作用机制：精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，发挥其抗精神病作用。4、化学结构分类：吩噻嗪类、噻吨类（硫杂蒽类）、丁酰苯类、二苯氮卓类、其它类 （一） 盐酸氯丙嗪 1、结构和命名：三环类抗精神病药物，母环吩噻嗪的基本结构，不在同一平面。（5min） 2、发现（5min） 3、合成路线（10min） 4、理化性质（10min

26、） （1）还原性：有苯并噻嗪母环，易被氧化。严重的光化毒反应。用抗氧剂 a,氧化变色。b,与三氯化铁试液作用。c, 苦味酸盐结晶。5、体内代谢：主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，代谢产物主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等 6、临床应用：治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。7、Chlorpromazine类的构效关系 （5min） 8、结构改造所得到的其他药物（20min） （1）奋乃静 （2）氯普噻吨 结构特点 作用 结构改造-泰尔登类似物 （3）氯氮平（15min） 属苯二氮卓类抗精神病药。其三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限 作用：为广谱抗精神病药， 本品的锥体外系反应轻；作用靶点：可以增高多巴胺的更新率， 治疗毒性 药物代谢 构效关系 锥体外系副作用较轻的抗精神病药 （二）氟哌啶醇（10min） 2、发现 （1）稳定性 （2）鉴别反应: 产生氟化氢 4、作用与用途：治疗精神分裂症、躁狂症 5、前药-长效制剂 6、构效关系：Haloperidol结构改造得到的药物 小结（3min） 简述吩噻嗪类药物的结构改造及构效关系。简述氯丙嗪的结构与稳定性及毒性的关系。写出氟哌啶醇与卡马西平的化学结构及主要性