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1、全国趋化因子理论与实验学习班参考资料全国趋化因子理论与实验学习班参考资料北京大学人类疾病基因研究中心2002年8月18-19日细胞因子总论1 导言 在免疫系统中，各种免疫细胞均能合成和分泌小分子的多肽类因子,它们调节机体的免疫调节功能,参与免疫细胞的增殖,分化和行使功能,这些因子统称为细胞因子(cytokine)。细胞因子除存在于免疫系统外，在机体的各个系统也广泛存在,发挥极为重要的生理调节作用，某些情况下可产生病理作用。与免疫有关的细胞因子主要包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核巨噬细胞产生的单核因子、白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、集落刺激因

2、子(colony stimulating factor,CSF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、 趋化因子(chemokine)、转化生长因子（transforming growth factor ,TGF） 等,它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用,在异常情况下也会导致免疫病理反应。1.1 研究历史 1957年,Issacs等人发现病毒感染的细胞产生一种因子, 可抵抗病毒的感染, 干扰病毒的复制, 因而命名为干扰素，这是发现第一个细胞因子。但以后很长时间内，对细胞因子的了解只限于发现一些细胞培养上清液具有各种生物学活性,例如,分裂素或抗原刺激的T淋巴细

3、胞培养上清含有T细胞生长因子(T cell growth factor,TCGF)、B细胞生长因子(B cell growth factor,BCGF)、T细胞替代因子(T cell replacing factor)活性；脂多糖(LPS)刺激的单核巨噬细胞可产生淋巴细胞活化因子(lymphocyte activating factor,LAF)、 肿瘤坏死因子活性等,这主要是由于这些细胞因子的含量非常低, 并且多种细胞因子同时存在, 纯化困难, 因而限制了对其进行结构和功能的研究。70年代末以来,随着分子生物学技术的发展,为细胞因子的研究提供了新的契机,利用cDNA克隆化技术,一个又一个的细

4、胞因子结构被阐明,利用外源基因表达技术,可获得大量的重组细胞因子纯品,使细胞因子的功能研究获得明确的结果。在短短的十几年时间内,细胞因子研究领域获得惊人的成果,分子克隆成功并阐明结构与功能的细胞因子已达数百种,有上百种重组细胞因子在进行临床研究,治疗肿瘤,感染,造血功能障碍等疾病,其中数十种细胞因子或其抑制剂已被批准做为药物正式上市，一些细胞因子基因治疗的研究也已进入临床。12 命名121 白细胞介素(IL)在1979年第二届淋巴因子的国际会议上,将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为IL,并以阿拉伯数字排列,如IL-1、IL-2、IL-3。以后不断有新的IL被命名,迄今已被命名到IL-2

5、7。表1介绍了近2年发现的新白细胞介素,可以预期,新的IL还可能被不断发现。目前的研究发现,许多IL不仅介导白细胞相互作用,还参与其它细胞的相互作用,如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用, 在机体的多系统中发挥作用。表1：新白细胞介素的结构与功能名称结构功能IL-19成熟区153个氨基酸，与IL-10有同源性；染色体1q32对抗原呈递细胞具有调节和促增殖效应。活化Stat3，受体为IL20R1/IL20R2IL-20成熟区164个氨基酸，与IL-10有同源性；染色体1q32结合IL-20R1/IL-20R2，重组IL-20小鼠腹腔注射可明显刺激中性粒细胞

6、的移动；参与上皮细胞发育，活化角质细胞Stat3，与牛皮癣有关IL-21成熟区131个氨基酸，与IL-2、IL、4、IL-15空间结构同源，受体包括IL2R链; 染色体4q26-q27促进骨髓NK细胞的增殖与分化，与抗CD40抗体协同刺激B细胞的增殖，与抗CD3抗体协同刺激T细胞的增殖。IL-22成熟区146个氨基酸，与IL-10有同源性；染色体12q15活化多种细胞系的STAT1，3，包括TP-10（肾癌细胞系）和SW480（肠癌细胞系）。促进炎症时的急性期蛋白产生；结合IL22R/IL10R2 OR IL22BPIL-23与IL-12有同源性，异源双聚体，链为p19，含189个氨基酸，与I

7、L-12 p35 同源性；染色体12q13；其链为IL-12的p40.经Stat4活化PHA刺激的T细胞，促进其增殖和干扰素产生，并诱导记忆性T细胞的增殖。IL-24与IL-10有同源性，206个氨基酸；染色体1q32结合IL-22R1/IL-20R2 or IL-20R1/IL-20R2，活化Stat3信号转导途径，促进肿瘤细胞凋亡IL-25与IL-17有同源性，含161个氨基酸；14号染色体TH2细胞产生，刺激TH2细胞功能，参与速发型变态反应；支持淋巴样细胞增殖，刺激FDCP2的增殖IL-26/AK155与IL-10有同源性，全长171个氨基酸；染色体12q15T细胞产生IL-27与IL

8、-12有同源性，异源双聚体，链为p28，与IL-12 p35同源；其链为EBI3,Y与IL-12的p40同源.由抗原呈递细胞活化早期阶段产生，促进naive T细胞增殖，与IL-12协同刺激T细胞的干扰素产生122 集落刺激因子(CSF) 在进行造血细胞的体外研究中,发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落,这类因子被命名为CSF。根据它们的作用范围,分别命名为G-CSF(粒细胞CSF)、M-CSF(巨噬细胞CSF)、GM-CSF(粒细胞和巨噬细胞CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF,又称IL-3),不同的CSF对不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞起促增殖分化的

9、作用,是血细胞发生必不可少的刺激因子。从广义来说,凡是刺激造血细胞的细胞因子都可统称为CSF,例如刺激红细胞的红细胞生成素(erythropoietin,Epo)、刺激造血干细胞的干细胞因子(stem cell factor,SCF)、刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、以及刺激血小板的血小板生成素(thrombopoietin)等均有集落刺激活性。另外, CSF也可作用于多种成熟的细胞,促进其功能,具有多相性的作用。123 干扰素(IFN) IFN是最先发现的细胞因子,早在1957年,Issacs等人发现病毒感染的的细胞产生一种因子

10、,可抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制, 因而命名为干扰素。根据其来源和结构,可将IFN分为IFN-、IFN-、IFN-,它们分别由白细胞、纤维母细胞和活化的T细胞产生。IFN-为多基因产物,有十余种不同的亚型,但它们的生物活性基本相同。IFN除有抗病作用外,还有抗肿瘤、免疫调节、控制细胞增殖、及引起发热等作用。124 肿瘤坏死因子(TNF) TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子,可直接诱导肿瘤细胞的凋亡,根据其来源和结构分为两种,即TNF-和TNF-,前者由单核巨噬细胞产生,后者由活化的T细胞产生,又名淋巴毒素(lymphotoxin ，LT)。最近还发现了TNF家族的一些新成员，包括L

11、T、TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）等。 TNF除有杀肿瘤作用外,还可引起发热和炎症反应,大剂量TNF-可引起恶液质,呈进行性消瘦,因而TNF-又称恶液质素(cachectin)。125 趋化因子趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。它们多为小于100个氨基酸的小分子多肽,根据结构可主要分为4个趋化因子亚家族:Cys-X-Cys（CXC）、Cys-Cys（CC）、Cys（C）、Cys-X3-Cys（CX3C）亚家族。CXC家族成员多数基因定位于第4对染色体,包括IL-8、IP-10

12、(IFN inducible protein-10)、MGSA等,CC家族成员多数基因定位于第17对染色体， 包括MIP-1，(macrophage inflammatory protein)、 MCP-1(macrophage chemotactic protein)、 RANTES (regulated upon activation、 normal T expressed and secreted)等。C家族只有一个成员Lymphotactin，基因定位于1号染色体。CX3C家族也只有一个成员Fractalkine (neurotactin)，基因定位于第16对染色体。 2来源21 正常

13、细胞来源 细胞因子主要由活化的免疫细胞合成和分泌。免疫细胞遭遇外来抗原或病原体后,因受到刺激而被活化,从而产生多种细胞因子,激发体内一系列生物应答过程,促进免疫功能的行使,最终达到清除异物、维持自身稳定的目的。淋巴细胞是细胞因子的最重要的产生细胞,特别是辅助性T细胞(TH),它的许多重要功能是通过分泌细胞因子来完成的。近年来发现，根据产生的IL种类不同,可将TH细胞分为TH1和TH2两种亚类细胞,前者主要分泌IL-2、干扰素、肿瘤坏死因子,后者主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。IL-12和干扰素可诱导TH1细胞的产生,IL-4和IL-10可诱导TH2细胞的产生。进

14、一步的研究发现,TH1细胞主要介导细胞免疫功能,TH2细胞主要介导体液免疫功能,两者间有相互抑制作用和此消彼长的关系。有关TH1和TH2的调节关系的发现为免疫调节理论提供了新的观点。除淋巴细胞外,单核巨噬细胞也是一些细胞因子的重要来源,包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、干扰素、肿瘤坏死因子、CSF等,单核巨噬细胞通过分泌这些因子对机体免疫系统产生调节作用。一些非免疫细胞,如内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞、神经细胞亦可产生某些细胞因子。这表明体内有多系统在通过分泌细胞因子来调控免疫系统。22 肿瘤细胞来源 体外研究发现,一些肿瘤细胞可持续性产生某些细胞因子,例如,Jurkat细胞株在

15、体外分泌较大量的人IL-2,骨髓瘤细胞在体内体外均可分泌较大量的IL-6,由于IL-6同时为骨髓瘤细胞的生长因子,因而可产生自分泌的现象,造成骨髓瘤细胞的失控生长,是多发性骨髓瘤的重要发病机理之一。此外,一些白血病细胞亦可分泌CSF,产生自分泌现象,对白血病发病起促进作用。23 重组细胞因子 为研究细胞因子的结构与功能,必须要有要大量的细胞因子纯品。过去,只能通过免疫细胞或肿瘤细胞株体外培养,从培养上清液中获取微量的细胞因子制剂,不但纯度很难保证,而且价格昂贵。80年代以来,随着基因工程技术的发展,细胞因子的研究也进入基因水平。现在可以利用大肠杆菌、酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等工程细胞大规

16、模生产重组的细胞因子纯品,其产量、纯度、成本等指标均优于天然来源的细胞因子。这不仅大大促进了细胞因子的结构与功能研究,也促进了细胞因子作为生物应答调节剂治疗各种疾病的应用研究,为肿瘤、感染、造血障碍等疑难病症的治疗带来了新的希望。 3结构 绝大部分细胞因子为小分子的分泌型多肽,少数细胞因子能以膜结合的形式存在于细胞表面,如TNF、 LT、 SCF等。从肽链结构来看,多数细胞因子为单链结构,少部分细胞因子为同源双体结构,如IL-5、IL-8、IL-10、M-CSF等;此外,IL-12、IL-23、IL-27等的结构比较特殊,为异源双体结构,两条肽链分别由不同的基因编码。从化学结构来看,绝大部分细

17、胞因子为糖蛋白,含有不同程度的糖基侧链,但体内外生物活性研究证明,多数细胞因子的糖基不影响发挥其功能,因而,大肠杆菌表达的重组细胞因子可取代天然来源的细胞因子用于结构和功能研究及临床治疗应用。实验表明,细胞因子的糖基与它们的体内半衰期有较密切的关系。从一级结构来看,不同的细胞因子在氨基酸序列上有很大的差异,但它们的基因调控序列却有许多共同之处,这表明它们的基因表达受某些共同的因素调节。从染色体定位来看,一些细胞因子的基因是连锁的,如IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、GM-CSF、M-CSF等都位于第5对染色体长臂上,它们的缺失与某些白血病及造血功能不良有关。细胞因子需与细胞表

18、面的细胞因子受体相结合后才能发挥效应。近年来对细胞因子受体的研究越来越受到重视,大多数细胞因子受体基因已克隆化成功,对其结构和信号传递也已有初步的了解。细胞因子受体与其它膜表面受体一样,均由3个功能区组成,即膜外区(IL结合区),跨膜区(疏水性氨基酸富有区)和膜内区(信号转导区)。细胞因子受体存在有单链,双链或三链不同形式的结构。最近的研究发现,一些细胞因子受体共同使用同一条多肽链,如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同-链,IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等共同使用同一IL-2受体链; IL-6、IL-11、G-CSF、LIF、抑瘤素M(oncostatin M)、睫

19、状神经营养因子共同使用同一gp130蛋白(CD130)的受体链。由于细胞因子在受体水平存在相似性,因而可能使用共同的信号转导途径,发挥类似的生物学效应。细胞因子通过其受体转导信号的过程是非常复杂的过程,多数细胞因子受体本身不包含内部的酪氨酸激酶活性,但与细胞因子结合后,首先引起的细胞内改变就是使多种细胞内蛋白包括细胞因子受体本身出现酪氨酸磷酸化。目前研究已发现有多种酪氨酸激酶参与细胞因子受体的信号转导,包括Src家族的Lyn和Fyn, 非Src家族的JAK1、JAK3、TYK2等。JAK激酶家族可进一步活化一些称为STAT(signal transducers and activators o

20、f transcription)转录因子。STAT蛋白以非活性形式存在于细胞浆内,一旦活化后出现酪氨酸磷酸化,即形成双体形式,进入核质,与DNA结合,起转录因子的作用。不同的STAT蛋白可参与不同细胞因子的信号转导,如IFN活化STAT1和STAT2;IL-3、IL-5和GM-CSF活化STAT5;IL-6活化STAT3等。在核酸水平上,STAT家族结合的DNA序列也已发现多与GAS序列有关,所谓GAS即IFN活化位点(gamma interferon activated site),为一种在IFN诱导基因启动子的调控元件。此外,在细胞因子受体信号转导中还涉及多种不同途径,其详尽机理尚有待进一

21、部揭示。根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列,可将其主要分为5个受体家族: (一)造血生长因子受体家族(hemotopoietic cytokine receptor,HPR) 大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9、11、12、15、GM-CSF、Epo等的受体均属于这一家族,其典型结构特点是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五联保守序列,与细胞因子结合功能密切相关。 (二)Ig超家族 IL-1受体和M-CSF受体等属于这一家族,IL-6受体同时含有Ig超家族和HPR家族两个结构区。这一超家族的特点是均在膜外区含有Ig样的分子构型,每个Ig样功能区由100

22、个左右的氨基酸组成,通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的片层折叠结构。 (三)TNF受体家族 这类成员包括Fas、CD40、 NGFR (神经生长因子受体)、TNFRI (75KD,CD120a)、 TNFRII (55KD,CD120b)等, 它们均有3-4个由约40个氨基酸组成的Cys丰富区段,每一区段含4-6个Cys,在Fas和TNFRI的膜内区存在有约80个氨基酸的死亡功能区(death domain),经活化后可转导凋亡信号,造成细胞的程序化死亡。 (四)干扰素受体家族 包括干扰素和受体、干扰素受体、IL-10受体、IL-20受体、IL-22受体等，在它们的膜外区均有一段200个氨基酸

23、组成的保守序列,含有4个Cys。干扰素受体含2个这样的区域,而干扰素受体则只含1个这样的区域。 (五)趋化因子受体家族 大部分趋化因子结合的受体均属于G蛋白受体家族,其典型特征为具有7个穿膜区,胞内区有与G蛋白结合的结构,并在C末端含丝氨酸/苏氨酸,可产生磷酸化,参与信号转导。4生物学活性 细胞因子具有非常广泛的生物学活性,包括促进靶细胞的增殖和分化,增强抗感染和细胞杀伤效应,促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达,促进炎症过程,影响细胞代谢等。细胞因子的这些作用具有多相性和网络性的特点,即每种细胞因子可与多种免疫细胞或非免疫细胞作用,每种免疫细胞可受多种细胞因子的调节,不同细胞因子之间具有

24、相互协同或相互制约的作用,细胞因子本身受到体内多种因素的影响,由此构成了复杂的细胞因子免疫调节网络。 细胞因子在行使功能时具有高效性的特点,极微量(pmol)水平即可发挥生物学效应。细胞因子自其产生细胞分泌出来后,一般只作用于邻近的靶细胞,这种作用称为旁分泌(paracrine);或者作用于自身产生细胞,称之为自分泌(autocrine)。细胞因子的作用是一时性的,一般只在局部发挥作用,因此它与内分泌细胞产生的激素作用于远处靶细胞的方式是不相同的。不过,在临床上用重组细胞因子治疗疾病时,由于使用了药理剂量的细胞因子,它也可随血流分布全身,发挥药理学作用。归纳起来,细胞因子的生物学活性包括以下几

25、方面: 41 .参与免疫应答 免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系,细胞因子是传递这种调节信号的必不可少的信息分子。例如在T-B细胞之间,T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13、干扰素等细胞因子刺激B细胞的分化,增殖和抗体产生;而B细胞又可产生IL-12调节Th1细胞活性和CTL活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间,前者产生IL-1、6、8、10、干扰素、TNF等细胞因子促进或抑制下T、B、NK细胞功能;而淋巴细胞又产生IL-2、6、10、干扰素、GM-CSF、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。例如T细胞产生的IL

26、-2可刺激T细胞的IL-2受体表达和进一步的IL-2分泌,TH1细胞通过产生干扰素 抑制TH2细胞的细胞因子产生,而TH2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1细胞的细胞因子产生。通过研究细胞因子的免疫网络调节,可以更好地理解完整的免疫系统调节机理,并且有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(BRM)应用于临床治疗免疫性疾病。 在免疫细胞针对抗原(特别是细胞性抗原)行使免疫效应功能时,细胞因子是其中重要效应分子之一。例如TNF和TNF可直接造成肿瘤细胞的凋亡(apoptosis),使瘤细胞DNA断裂,细胞萎缩死亡;干扰素、可干扰各种病毒在细胞内的复制,从而防止病毒扩散;LIF可直接

27、作用于某些髓性白血病细胞,使其分化为单核细胞,丧生恶性增殖特性。另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能,如IL-2和IL-12刺激NK细胞与CTL的杀肿瘤活性等。与抗体和补体等其它免疫效应分子相比,细胞因子的免疫效应功能特点是作用强,持续时间短,在抗肿瘤,抗细胞内寄生感染,移植排斥等功能中起重要作用。 42 .造血刺激功能 从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育过程中,每一阶段都需要有细胞因子的参与, 目前的研究表明,SCF和IL-3是作用于最早阶段造血干细胞的细胞因子,GM-CSF作用稍晚阶段的髓系造血祖细胞,G-CSF作用于粒细胞系造血细胞,M-CSF作用于单核系造血细胞,此外Ep

28、o作用于红系造血细胞,IL-7作用于淋巴系造血细胞,TPO、IL-6、IL-11作用于巨核系造血细胞,等等。由此构成了细胞因子对造血系统的庞大控制网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应血细胞的缺陷,如肾性贫血病人的发病就是肾脏产生Epo的缺陷所致,正因如此,应用Epo治疗这一疾病收到非常好的效果。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床治疗血液病,有非常好的发展前景。 43 .促进炎症反应 炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程,症状表现为局部的红肿热痛,病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞,巨噬细胞的局部浸润和组织坏死,在这一过程中,一些细胞因子起到重要的促进作用,如IL-1、IL-6、

29、IL-8、TNF等可促进炎症细胞的聚集,活化和炎症介质的释放,可直接刺激发热中枢引起全身发烧,IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位,加重炎症症状。在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高。用某些细胞因子给动物注射,可直接诱导炎症现象,这些实验充分证明细胞因子在炎症过程的重要促进作用。基于上述理论研究结果,目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病,例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist,IL-1ra)和抗TNF抗体治疗类风湿关节炎等,已收到较好疗效。 44. 其它 许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外,还参与非免疫系统的一些功能.例如

30、IL-8具有促进新生血管形成的作用;M-CSF可降低血胆固醇;IL-1刺激破骨细胞,软骨细胞的生长;IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其它系统之间的相互调节提供了新的证据.5 细胞因子的临床意义 51. 细胞因子与疾病的关系 正常情况下,细胞因子的表达和分泌受机体严格的调控,在病理状态下,细胞因子会出现异常性表达,表现为细胞因子及其受体的缺陷,细胞因子表达过高,以及可溶性细胞因子受体的水平增加等。 511 细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况,例如一种先天性的性联重症联合免疫缺陷病人(XSCID),表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷,一出生就必须

31、在无菌罩中生活,往往在幼儿期因感染而夭折。现已发现这种患者的IL-2 受体链缺陷,由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍,使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染,肿瘤等疾病以后,如人类免疫缺陷病毒(H1V)感染并破坏TH后,可导致TH细胞产生的各种细胞因子缺陷,免疫功能全面下降,从而表现出继承性免疫缺陷综合症(AIDS)的一系列症状。 512 细胞因子表达过高 在炎症,自身免疫病,变态反应,休克等疾病时,某些细胞因子的表达量可成百上千倍的增加,例如类风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人,而这些细胞因子均可促进炎症过程,使病情加重,应用

32、细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病。 513 可溶性细胞因子受体水平升高细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来,成为可溶性细胞因子受体,存在于体液和血清之中,在某些疾病条件下,可出现可溶性细胞因子受体的水平升高,这类分子可能结合细胞因子,使其不再与膜表面的细胞因子受体结合,因而封闭了细胞因子的功能。 52 .细胞因子在疾病治疗的应用目前,利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂(BRM)治疗肿瘤,造血障碍,感染等疑难病症已收到了良好疗效,成为新一代的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处,例如细胞因子为人体自身成分,可调节机体的生理过程和提高免疫功能,在很低剂量即可发挥作用,因而疗效显著,副作用小,是一种全新的生物疗法,已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。重组细胞因子的主要适应症包括肿瘤、感染(如肝炎,AIDS)、造血功能障碍、创伤、炎症等。表2介绍了目前已经被批准上市细胞因子药