美国药品注册技术Word文档格式.docx

1、美国各州也按地方法规对药品实施管理，主要职责包括：对药师进行考试和注册、对药品经营部门和药房进行监督检查，发放或换发许可证、吊销违法者的许可证、对所在地的药学院校进行评价、审查见习药房等。图4-1：美国FDA组织机构图 来源：FDA1.3 美国药品注册制度1.3.1 药品分类1.3.1.1 处方药与非处方药美国联邦食品、药品和化妆品法把药品分为两大类：处方药（Rx）和非处方药（OTC）。FDA有权决定各申请药品的属性，在一定条件下，处方药和非处方药资格可以进行转换。处方药是指基于药品的毒性或其使用方法、及其使用药品所伴随的其他活动存在潜在有害效果，FDA认为未经执业医师指导使用不够安全或在新药

2、上市申请中注明处方药的药品。处方药又细分为创新药（NDA）和仿制药（Generics）。创新药是指首次上市的品牌药，一般在上市的前几年有专利和市场专营保护。仿制药是指新药专利和专营保护期过后，由其他厂商制造的、含有同样药物成分并证明具有同等治疗效果的药品。非处方药在美国被称为OTC（Over The Counter）药品。OTC药品不需要医生处方，消费者可根据自己掌握的医药知识，或向药剂师咨询，或借助药品说明书，或根据对自己病情的判断，直接在药店柜台上选购的药品。OTC药品有一套与处方药品完全不同的法规管理系统-OTC专论（OTC Monographs）。OTC专论是一种类似食谱的资料，被编入

3、联邦管理法。列入该专论系统的非处方药上市无须经过上市前审批。未列入OTC专论的药品上市途径主要有：（1）向FDA递交申请，要求列入OTC专论；（2）首先申请作为新处方药上市，销售多年后再申请转为OTC资格；（3）按照仿制药申请程序上市。植物药（Botanicals）和生物药（Biologics）在美国的法规上没有专类管理，许多具有悠久历史的植物药成分已归入OTC专论系统，而新的植物药则必须经新药审批（NDA）途径上市，目前仅有两味药获得批准（Veregen和Fulyzaq）。生物制品分为两大类，血浆和血制品以及疫苗类等不用于治疗疾病的产品归FDA生物制品评审与研究中心（CBER）管理；另一类用

4、于治疗目的的生物药属于近来发展起来的新技术领域，全部按照新处方药由FDA的医药审评与研究中心（CDER）管理。因为生物技术产品的复杂性，其仿制品很难证明与产品完全一致，因此生物药的品不称为Generics，而一般称为生物相似药（Biosimilars）。美国 FDA 生物相似药相关政策法规：351（K）：美国医改法案中新增的公共健康服务法（Public Health Service Act, PHS Act）第351（k）条款规定了生物相似物药品的简化程序审批要求。505（b）：在美国已上市的生物仿制药如人生长激素、胰岛素等，大多是根据联邦食品药物及化妆品管理法（Federal Food Dr

5、ug and Cosmetic Act, FD&C Act）中505（b）（2）途径批准的。在2020年3月23日前，按照505（b）批准的生物仿制药可被认为获得了在351（k）的指导下获得的生物许可证申请（BLA）。2009-生物药价格竞争及创新法（The Biologics Price Competition and Innovation Act，BPCI Act）：订立了生物相似物药品上市的简化程序，希望通过竞争来降低药价，达到医改目的。生物仿制药途径（Biosimilars Pathway）-医疗改革法案（Patient Protection and Affordable Care A

6、ct）：2010年3月，美国奥巴马总统签署了医疗改革法案（Patient Protection and Affordable Care Act）。此法案中一些条款制定了生物仿制药进入市场的简化申请途径，又称（Biosimilars Pathway），这无疑给生物仿制药提供了新的机遇。2012 年 6 月美国最高法院决定，拥护2010 患者保护与平价医疗法案 （PPACA）。首先，该法案定义生物仿制产品为与参照产品（如新药）高度相似的生物制品。（生物仿制产品和参照产品）即使在临床上非活性的组分可能有微小差别，但安全性、产品的纯度和效力在临床上并无有意义的差异。根据此法案，生物仿制药的申请人在新药

7、获准销售的4年内不得向美国食品和药物管理局（USFDA）提交生物仿制药简化申请，而USFDA不可在创新药品获准销售的12年内批准生物仿制药简化申请，从而保证新药的市场独占期最少为12年。其次，生物仿制药途径制定了一个新药生产商与仿制药申请人之间相互交换有关专利信息的机制。1.3.1.2 管制药品处方药不但必须按照食品、药品和化妆品法（FDCA）条款，遵从FDA的药品法规管理规定，还必须遵从美国法典（USC）中的管制物质法（Controlled Substances Act, CSA）条例。该条例对那些具有潜在滥用性质药品如麻醉剂、兴奋剂、镇静剂、迷幻剂、合成代谢的类固醇以及用于被管制类的化学物

8、质等进行严格的控制，并根据医疗价值、有害程度、滥用或上瘾的潜在程度将这些被管制物质划分为五类。美国药物强制管理局（Drug Enforcement Administration, DEA）在定论某药品为受管制类时有责任向FDA咨询，DEA对一、二级管制药品还设定年生产定额。1.3.1.3 减免上市申请的药品除上述药品外，有三类医疗产品在美国可直接销售，无须FDA上市审批：一是顺势疗法产品（Homeopathic），二是药房复合药品（Pharmacy Compounding）；三是属于履行药效研究（DESI）类药品。顺势疗法是德国医师Samuel Hahnemann在1976年创立的一种医疗系统

9、，在原则上以同类相治为理论原则，基本上是用极度稀释的药物进行治疗。该疗法伴随着美国70年代兴起的整体论和自然疗法而复苏推广，该类产品的生产不受GMP中产品有效期、成品性质、计量的检验等制约。药房复合药品是由医疗机构（药房）配制的制剂，药房仅在获得医师处方的情况下才可以进行药品配制，但也接受FDA的严格监管。履行药效研究类药品是在1938年以前上市和历史上仅根据安全性研究上市的药品，这些药属于不断进行中的药效研究实施方案（DESI）项目，不属于上市前审批的药品。1.3.2 药品的专利保护和专营保护期1.3.2.1 专利保护药品专利保护是指专利持有者经专利注册后，由美国专利商标局（PTO）保护发明

10、者创造的药品在一定期限内不被他人制造、使用和销售。专利申请在药品研发或上市后都可以申请。1995年6月8日生效的乌拉圭回合协议法使美国专利法规规定的专利有效期如下：1、1995年6月8日前注册的专利有效期为17年，从专利获准日算起；2、1995年6月8日后注册的专利有效期为20年，从专利申报日算起。对未过期的、在1995年6月8日前注册的专利，按旧法或新法规定中专利期较长的算法生效。为鼓励新药研发，补偿专利持有者在药品研发和审批的漫长过程中保护时间的损失，美国1984年通过的药品价格竞争和专利期恢复法允许人用药品专利可获得5年的专利期延长，但药品批准后加上延长的专利期不得超过14年。1.3.2

11、.2 市场专营保护期市场专营保护期是在新药批准时FDA依法授予药品申报者的市场专营保护期。其属于行政保护，与该药品有无专利无关，目的在于补偿药品在研发和审批过程中失去的专利保护时间。一般来说，专营保护期有以下几种：1、新化学实体（NCE）5年保护期；2、外加的临床研究3年保护期；3、罕见病药品7年保护期；4、儿科试验6个月保护期；5、首次仿制药180天保护期。经FDA审批的药品全部收入FDA注册药品大全经过治疗等同性评价批准的药品即橙皮书，其中明确列出了新药所涉及的所有专利和市场专营保护期信息。1.3.3 医药企业注册和药品注册制度根据美国1972年的药品登记法（Drug Listing Ac

12、t），所有参与生产、制备、加工、包装、贴标签、储存、批发到上市美国的药品参与单位，必须将其所涉及的场地/设施逐一在FDA注册，并递交由该设施所生产的美国商业药品目录，根据2007年的食品药品行政法修正法案（FDAAA），在XX豁免的情况下，以上信息必须以电子形式提交。药品注册申请分为临床申请（INDA）和新药注册申请（NDA）两个独立阶段。临床注册申请（INDA）实施备案制度，申请者提出申请后，FDA必须在收到申请后一个月内给予答复，否则即表示已批准进入人体试验，可自动进入临床研究，新药注册申请（NDA）过程比较严格。一个新药在三期临床试验结束后，申请人可以向FDA进行新药申请。新药申请的审评

13、程序包括：申请书的受理、新药技术审评、现场考察、通知审评结果、双方交流（申请提交前会议、中期会议、审评终结会议和其他会议）等。在充分证明药品的安全性、疗效、质量等达到药品标准后，才核发药品证书。OTC药物、仿制药等仅需要简化的审批程序，医院制剂不需要审评注册。美国对于原创新药以及市场特需的药品实行优先评审机制，平均注册时间6个月，对于仿制药要求严格，平均评审时间16个月左右。对于进口药品。无论是创新药、仿制药、非处方药，还是临床研究用新药（IND），进口时必须符合特定的要求。例如一旦新药申请后，如果临床研究部分通过，FDA便在批准前对所有参与该药品的制造场地和实验室进行GMP和其他现场检查。对

14、于原料药（API）生产商。一旦生产设施被检查并确认GMP标准过关，便可以进行设施注册和登记。FDA不将原料药作为批准与否之列，但各制剂必须使用该药品审批过的制造场地来源。（第二讲）1.4 美国药品审批程序1.4.1 临床研究用新药研究性新药（Investigational New Drug, IND），一般指尚未经过审批、正在进行各阶段临床研究的新药。在实际应用中，IND常用于指代人体临床研究，广义用于药品、生物制品，以及包括医疗器械在内所需要进行临床试验申请或临床试验的产品。药品注册批准的指标为：安全和有效。因此，全部新药上市的工作均围绕如何有效地获得安全性和有效性证据，以确证某种新医疗手段

15、比现有方法更安全和/或有效。药品从研发到上市，主要包括早期的分子筛查、临床前研究（主要是药理和毒理研究）、临床研究、新药审批及上市后监查。主要过程见表1-1： 表1-1：新药的研发上市流程及时间概况阶段临床前研究临床研究新药审批上市后监察药品研发药理/毒理I1期2期3期NNDA缺陷通知、改正及修正申报4期手段实验室实验室/动物20-100健康人100-500患者1000-5000患者D实际用药患者目的发现活性物质安全性及生物机理确定安全性及剂量评价药效及副作用确证药效并监视长期毒副作用A发现长期副作用评价实验室研究长期动物安全试验治疗性“IND”使用不良反应报告平均时间5年1.5年30天审查6

16、年60天审查1.5年（优先）2年控制临床2.5年（普通）持续监视通过概率1000患者一年到四年扩大临床试验范围，特殊临床试验、补充临床试验和不良反应观察，进一步考察安全性、最佳剂量、有效性、副作用，多中心研究，每个中心有多个临床单位参加30%四期临床研究涉及药品上后监察，由申请人自主进行的应用研究阶段。现实中，许多药品的慢性副作用只有在上市后才逐渐显现，而且上后发现的严重不良反应可能导致药品从市场上撤回。如拜耳公司（Bayer）降胆固醇药拜斯亭（Lipobay）、默克公司（Merck）骨性关节炎药万络（Vioxx）均由于上市后发现严重不良反应而撤市。1.4.1.3 临床研究申请无论是否已在美国

17、之外的其他国家进行过临床研究，只要是在美国申请IND研究，必须填报FDA 1571申请表。IND申请必须包括三大方面的信息：药品的生产信息、动物药理学和毒理学数据，及其临床研究方案。申请资料基本内容包括原料药的来源、加工及炮制、制剂的制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究，以及预期的临床研究方案。申请资料的形式要求为：IND申请及其修正报告应为一式三份：一份原本和两份复本，若采用电子申报形式，则无需复本。所有IND都应以三位数序号形式编号。IND试验申请至少应包括下列部分：（1）首页函、申请表和目录首页函（Cover Letter）

18、内容包括主办者名称、地址、联系方式、申报日期、研究新药名称等。申请表（Form FDA 1571）内容包括说明申请的临床研究阶段、不在IND生效之前开始临床试验的许诺、遵从伦理委员会审查等内容。（2）引言引言的目的在于将药品研发计划简单透露给FDA，主要包括药品研究的基本原理、适应证、评价的一般处理方法、预计临床试验方案、参与受试者的人数、风险评估等。（3）调研者手册该手册用于协助参与调研医师了解该研究药物（特别是安全性）的临床调研手册（Investigators Brochure）。（4）临床研究方案所有的临床研究都必须按照预先制定的一系列规则进行，这套规则称为临床研究方案（Clinical

19、 Protocols）。主要包括：各项试验的安排、程序、用药方式、剂量和持续时间、对特别反应或过度反应的处理方法、实验室血液及尿液检查等。（5）化学生产和控制信息（CMC）联邦管理法强调新药的化学生产控制资料的详细程度必须随着临床研究的进展而加强，以保障IND用药的质量、效力和纯度。该部分主要包括以下内容：化学和生产介绍，原料药信息，药品制剂信息，安慰剂，标签说明，环境影响评价。（6）动物药理学和毒理学该部分是临床试验申请的主要部分。根据这些临床前的试验数据，FDA进行评价该试验用药是否可以合理安全地用于人体试验。主要包括药理学及药物分布特性资料和毒理学资料。（7）前人使用的经验资料此项要求仅

20、适用于有早期人类使用经验的调研药品。若调研新药没有人类使用历史经验，应在文件中声明。（8）补充资料对于某些申请，FDA也许会要求提供以下特殊主题资料：药品依赖性和潜在滥用性、放射性药品、儿科研究、其他信息。（9）有关信息及其他主要是指在FDA要求下任何有助于IND审批的有关资料，包括非英语资料在内，如果资料原文不是英文，除递交原文外，主办者还应提供准确的英语翻译。IND申请者还应递交执行诺言书，保证在试验开始前获取受试者的知情同意书、经伦理委员会审阅、以及遵从所有与IND有关的各项管理规定。提示：IND申报后，FDA审查药品的安全性问题，并规定在30天之内给予批准与否的答复，若30天内没有得到

21、FDA是或否的答复，申请者便可以开始临床试验，而对于同种药品的后期延续临床研究，在IND申请递交后不必等候30天，主办者可立即开始IND研究。由于新药的临床研究是一个漫长阶段，有些可持续几年至十几年不等，在这期间，各种信息也在积累，若试验方案有所变更，申报者应及时与FDA沟通、申报。此外，申请者还可根据试验情况撤回申请，FDA也可依据安全性或申报者违规等原因终止IND申请，并给予申报者30天的申述期限。如果在申请IND后的至少两年都没有按计划进行临床研究，或该IND方案中的所有试验被勒令暂停持续超过一年，FDA便将此IND放在闲置状态（Inactive Status）。一旦IND被置于闲置状态，所有涉及的临床调研者都必须被通知到，并按照法规（21CFR