全身炎症反应综合征与多器官功能障碍文档格式.docx

1、感染因素可引起SIRS，非感染因素也引起SIRS，败血症是指由感染引起的SIRS。4. 1991年ACCP/SCCM（美国胸科医师学会与危重病医学会）公布的SIRS临床诊断标准 凡是符合两个或两个以上标准的可诊断为SIRS。那么，临床有许多疾病都符合该标准，即使是普通的感冒发热也可能诊断为SIRS，这就提醒大家千万不要大意，许多疾病都可能出现SIRS，并且向MODS恶性发展。 主要临床特征： （1）持续高代谢 ：耗氧量、通气量增加、高血糖症、蛋白消耗增多、负氮平衡以及高乳酸血症等 。 （2）高动力循环状态 ：高心输出量、低外周血管阻力 。 （3）过度的炎症反应：除全身炎症的典型症状外，还包括多

2、种炎症介质和细胞因子的失控性释放。 5. SIRS的分期 从病因作用于机体，到SIRS出现，再发展到MODS，是一个有规律的发病过程。典型的SIRS的发病通常经过以下三期： （1） 局限性炎症反应阶段 严重创伤、感染能使血液和组织中的炎症细胞活化，趋化并聚集在受损组织部位,释放炎症介质。上述适量的生物活性物质在损伤局部杀死细菌，中和毒素，清除坏死细胞，促进组织恢复，发挥有益的作用。 （2） 有限性全身炎症反应阶段 如果创伤、休克、感染等致伤因素作用强烈或持久，在局限性炎症反应阶段启动的局部炎症反应不足以将致炎因素清除，导致炎症反应失控。为了防止炎症失控对机体造成损害，在促炎介质增多的同时，体内

3、还有许多抗炎介质和天然抑制物参与了炎症过程。此阶段，促炎和抗炎两种力量基本持平，促炎稍占上风，故为“有限性”的全身炎症阶段。 （3） SIRS/CARS失衡阶段 创伤、休克和感染等因素作用于机体时，抗炎介质释放过量，则引起免疫功能的抑制及对感染的易感性增高，导致代偿性抗炎反应综合征（即compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）。SIRS与CARS是对立统一的，两者保持平衡则内环境保持稳定。SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用转为损伤性作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致MODS；或是由于CARS过强导致全身

4、免疫功能严重低下，引发全身性感染而导致MODS。二者均为SIRS/CARS失衡的严重后果。 用下图小结SIRS三期的特点。图11-4 SIRS的分期第二节 全身炎症反应综合征一、病因 图11-5 SIRS的病因 （一）感染性因素 70%左右的SIRS由感染引起，临床多见继发于急性腹膜炎、大面积烧伤等的大肠杆菌和绿脓杆菌所致的败血症。肺部感染也是常见的原因，主要发生在老年人。2003年春夏之交流行的SARS病毒也可以导致SIRS的发生。有些患者在SIRS发生后，有全身感染表现，但找不到感染灶，血培养阴性，这称为“非菌血症性临床败血症（non-bacteremic clinical sepsis）

5、，可能是由肠源性内毒素血症或炎症介质所引起。 （二）非感染性因素 严重的组织创伤，如多发性骨折、大面积烧伤、大手术或低血容量性休克等情况下，患者有全身性感染的典型症状，但血中检测不到细菌或内毒素，主要是由创伤的直接损害作用和坏死组织介导的炎症级联反应导致的。急性出血性坏死性胰腺炎也是引起SIRS的一个重要原因。二、始动环节 1. 内毒素的全面启动作用图 11-6 内毒素启动全身炎症反应综合征 临床上发现革兰氏阴性菌感染使用抗革兰阴性菌的抗生素疗效不佳。有些MODS病人虽有败血症的症状，但细菌培养为阴性，而且尸体解剖也常常没有发现感染灶，这使人们开始注意到细菌产物的作用，近年研究得较多的是内毒素

6、，即脂多糖（LPS）。LPS进入血液循环后，与脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP）结合形成复合物。这种复合物通过与单核细胞或巨噬细胞表面高亲和力的受体CD14结合再作用于TLR4受体，引起靶细胞激活并释放一系列的炎症介质。 2. 器官血流量减少和再灌注损伤严重创伤、休克、急性出血性坏死性胰腺炎、烧伤时重要器官微循环血液灌注减少，引起缺血缺氧，造成器官组织损伤。在复苏治疗后的患者，体内发生缺血-再灌注损伤。缺血再灌注导致大量氧自由基和炎症介质产生、细胞内钙超载、微血管内中性粒细胞与内皮细胞黏附增加，发生广泛的炎症级联反应，造成组织损伤。

7、 3. 肠屏障功能受损及肠细菌移位图 11-7 肠屏障功能受损及肠细菌移位 有些SIRS患者没有明显的感染灶，但其血培养中可见到肠道细菌，为什么呢？可能原因是多种病因造成肠黏膜的机械屏障结构或功能受损，使大量细菌和内毒素吸收入血，通过门静脉系统进入肝，而且危重病人常有单核巨噬细胞系统功能明显降低，即肝枯否细胞对内毒素的滤过灭活能力下降，造成细菌和内毒素进入体循环，继而激活各处的效应细胞释放炎症介质，导致 SIRS的发生和发展。三、发病机制 （一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血 1炎症细胞活化 炎症细胞包括：中性白细胞、单核-巨噬细胞、血小板和内皮细胞。它们一旦受到刺激，会发生细胞变形，分泌

8、炎症介质、溶酶体酶或凝血因子，形态上伴有脱颗粒的变化以及细胞表面表达黏附分子，这个过程称为炎症细胞激活（activation of inflammatory cells）。 2炎症介质泛滥 炎症细胞激活后会释放炎症介质。什么是炎症介质？在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质（inflammatory mediators）。炎症介质的特点：来源于细胞和血浆； 通过受体介导发挥作用； 可使靶细胞产生第二级炎症介质； 一种介质可作用于一种或多种靶细胞； 有潜在的致损伤能力。炎症介质按其来源分为细胞源性和血浆源性，细胞源性又分为细胞因子、脂类炎症介质、黏附分子

9、和自由基。首先介绍细胞因子这一大类炎症介质。炎症介质的分类 （1）细胞因子泛滥 什么是细胞因子？细胞因子（cytokine）是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。其特点是：细胞因子都是蛋白质；主要由免疫细胞分泌；通过靶细胞上的高亲合性受体作用。细胞因子按其功能分为：肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、转化生长因子- 家族、趋化因子等。目前研究最多和最清楚的是肿瘤坏死因子（TNF-）。 1）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF-） 简单介绍TNF-的发现： P.Bruns 发现细菌感染后肿瘤坏死（ 1

10、900）； W.Coley 用细菌提取物进行肿瘤治疗；Shear 从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的LPS（ 1944 ）；G.Algire 发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死；OMalley 发现LPS的作用是由一种血清因子（tumor-negrotizing factor）介导； 1985 被命名为肿瘤坏死因子 （TNF）。 TNF-是参与SIRS和MODS最重要的炎症介质，其细胞来源极为广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、成骨细胞等。TNF-通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死，那么它在SIRS中发挥怎样的功能？ TNF-的功能：

11、启动瀑布式炎症级联反应； 参与组织细胞损伤； 参与创伤后的高代谢； 激活凝血系统和补体系统。图 11-8 TNF-启动瀑布式炎症级联反应 通过以上信号通路，TNF-促进IL-1、IL-6、IL-8、血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）、白三烯（leukotrienes）等多种促炎介质的生成；促进NO释放引起低血压；增加黏附分子的表达而促进细胞间黏附。图 11-9 TNF-参与组织细胞损伤 通过以上信号通路，TNF-激活磷脂酶A2，从而导致花生四烯酸的代谢产物和活性氧增多，损伤组织细胞。 2）白介素1（interleukin 1,IL-1） IL-1主

12、要由单核-巨噬细胞产生，此外还有广泛的细胞来源。根据IL-1等电点（PI）的不同将其分为两类，PI 5.0左右的称为IL-1，PI 7.0左右的称为IL-1。IL-1前体（ProIL-1）为31 kDa，通过蛋白水解酶裂解形成成熟的IL-1分子（如下图所示）。它亦具有广泛的生物学效应，是引起发热的主要内生致热原，可通过激活巨噬细胞和内皮细胞参与炎症反应。图11-10 IL-1的产生 3）干扰素（interferon, IFN）：1957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制 ；单核细胞分泌 IFN a，成纤维细胞分泌 IFN b，它们可以抑制病毒复制，抑制细胞增生

13、，参与免疫调节和抗肿瘤； 活化T细胞/NK细胞分泌IFN g （ II 型），IFN g在激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞等方面发挥重要作用。 4）其他的细胞因子 小结细胞因子泛滥的机制图11-11 LPS导致炎症介质泛滥的机制（2）脂类炎症介质泛滥图11-12 脂类炎症介质的产生和作用 组织细胞损伤时，膜磷脂降解，花生四烯酸的代谢产物增多，其中PGE2和PGI2可以扩张血管，使血管壁通透性增加，但又能抑制巨噬细胞的功能，因此是重要的抗炎介质；TXA2能促进血小板聚集及血管收缩；白三烯类LTs的主要作用有：活化PMN和使平滑肌收缩，其中LTB4的作用以前者为主，LTC4和LTD

14、4的作用以后者为主。 除了花生四烯酸的代谢产物，血小板活化因子 （platelet activating factor, PAF）也是一种很强的脂类炎症介质，具有活化血小板，引起血小板黏附、聚集及释放组胺等作用；活化PMN和单核-巨噬细胞，使其分泌细胞因子；活化内皮细胞，使其表达黏附分子。 （3）粘附分子类表达增多图11-13 中性粒细胞粘附引起器官损伤的机制 炎症、烧伤、创伤、休克等病理过程中，中性粒细胞是血液循环中最多、最先到达损伤部位的炎症细胞。中性粒细胞和血管内皮细胞释放大量黏附分子，包括整合素、选择素和免疫球蛋白三个家族等。黏附分子主要介导中性粒细胞和内皮细胞的黏附反应，从而造成白细

15、胞聚集、血栓相成、血管阻塞、内皮损伤，加重缺血。 （4）氧自由基与NO图11-14 活性氧的产生 回顾第七章中黄嘌呤氧化酶的增多和白细胞呼吸爆发产生氧自由基。氧自由基可以攻击细胞的所有成份，从而损伤细胞质膜、使许多酶失活等。自由基除细胞毒性外，它还可作为信使分子参与多种细胞的信号转导过程。自由基可上调与炎症反应有关的多种基因从而引起或（和）放大炎症反应，如促进黏附分子、IL-8及TNF-的表达。 （5）血浆源性炎症介质大量活化图11-15 补体的激活和作用 组织损伤可以激活补体，从而释放C3a、C5a，C3a、C5a可作为趋化因子吸引中性粒细胞到达炎症部位，促进其呼吸爆发，从而释放氧自由基和溶

16、酶体酶等；还刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺。组胺是一种很强的舒血管物质，它与C3a、C5a、激肽一起扩张血管，增加血管通透性，造成血管损害。组织损伤时，内、外源凝血途径均被激活，产生大量的凝血酶，使凝血级联反应不断扩大，形成血栓，造成器官微循环障碍。（二）促炎介质/抗炎介质平衡失调 在SIRS和MODS的发生发展中，以上各种炎症介质的泛滥起着关键作用。而在炎症介质释放增多的同时，机体的抗炎反应也在增强。炎症细胞既能产生炎症介质，也能生成具有抗炎作用的因子，两者在不同的环节上相互作用，相互拮抗。机体内主要的抗炎介质如下表。 适量的抗炎介质有助于控制炎症，恢复内环境稳定；抗炎介质过量释放，则引

17、起免疫功能降低及对感染的易感性，即CARS。体内的炎症反应与抗炎反应是对立统一的，二者保持平衡则可维持内环境的稳定。若炎症反应占优势时即表现为SIRS；抗炎反应占优势时则表现为CARS。无论是SIRS还是CARS，都反映机体炎症反应失控，最终导致多器官功能障碍综合征。第三节 多器官功能障碍一、对MODS的认识过程 Tilney（1973）sequential system failure（序贯性系统衰竭） Eiseman （1976）multiple organ failure（MOF） Border（1976） multiple system organ failure （MSOF） Dem

18、ling（1988）创伤后多系统器官衰竭 MODS ACCP/SCCM （1991） MOF 在第2次世界大战、60年代朝鲜战争中，外科医师发现，创伤、失血性休克等进行大手术的病人，原先健全的器官在术后反而相继出现衰竭，造成很高的死亡率。这一种新的临床综合征引起医学界的广泛重视，并称其为“序贯性器官衰竭”、“多器官衰竭、“多系统器官衰竭”。但是，“多器官衰竭”这一名词过于强调器官衰竭这一终点，未反映衰竭以前的状态。1991年美国胸科医师学会与危重病医学会联合召开大会，将“多器官衰竭”这一术语改为“多器官功能障碍综合征（MODS）”。在第四届国际休克会议，对MODS和SIRS之间的关系进行了争论

19、，有学者认为MODS=SIRS，也有学者认为MODS比SIRS更严重，SIRS是一个过程，MODS是它的结局, MODS发生的本质是SIRS。二、MODS的分型图11-16 MODS的分型 5天后病情急剧恶化，发生第二个器官衰竭高峰，这称为双相迟发型（二次打击型），可能的原因是机体异常反应。2天内经处理即缓解，但336小时发生呼吸衰竭，继而发生其他器官系统的功能障碍和衰竭，患者在短期内恢复或死亡。而部分患者在创伤、休克、失血等致伤因素作用下出现第一个器官衰竭高峰后，1单相速发型又称一次打击型，常在休克和创伤后迅速发生，如患者常在休克复苏后12 MODS与其它器官衰竭的区别：MODS患者发病前器

20、官功能良好；衰竭的器官往往不是原发因素直接损伤的器官； 从最初打击到远隔器官功能障碍有几天的间隔； MODS病情发展迅速，死亡率高； 除非到终末期，MODS可以逆转，治愈后功能完全恢复。三、机体主要器官的功能和代谢障碍图 11-17 MODS发生时系统器官衰竭的发生率 MODS发生过程中肺功能不全的发生率最高，其次是肝， 结合下表说明MODS中衰竭器官的数目越多，死亡率越高。553例MODS衰竭器官的数目与死亡率的关系 （一）肺功能不全 发生急性呼吸窘迫综合征ARDS 进行性呼吸困难和紫绀 PaO234.2mol/L ALT、AST、LDH、AKP在正常值上限的2倍以上 肝脏容易受累的原因有：

21、创伤、休克和全身感染都可引起肝血流量减少，直接影响肝实质细胞和枯否细胞的能量代谢；各种损伤因素促发内源性细菌与毒素的吸收、迁移，进入血液循环，细菌或毒素到达肝脏后，可直接损害肝实质细胞或通过肝枯否细胞合成并释放TNF-、IL-1等多种活性介质造成对肝细胞的损害。 （三）肾功能不全 MODS时肾功能障碍表现为急性肾功能衰竭，血浆肌酐持续高于177 mol/L（2 mg/dl），尿素氮大于18 mmol/L （50 mg/ml）。肾损伤的机制是：休克、创伤等致伤因素引起血流在体内重新分布，肾血液灌流量减少，先损害肾皮质造成肾小球缺血，继而累及髓质造成肾小管缺血；循环中的一些有毒物质（如肌红蛋白、内

22、毒素等）可损伤已缺血的肾小管，造成急性肾小管坏死。 （四）胃肠道功能不全 创伤、休克、烧伤和全身性感染时胃肠血管收缩使黏膜缺血缺氧，发生胃肠黏膜糜烂和浅表溃疡，称为应激性溃疡。同时肠缺血缺氧导致肠黏膜的变性、坏死或通透性增高，细菌移位或内毒素入血，加重MODS。 （五）心功能不全 表现为突然发生低血压，心指数2L/min.m2，对正性肌力药物不起反应。 （六）凝血系统功能障碍 据统计，MODS死亡病例中82%有凝血系统功能障，表现为：血小板50109/L；凝血酶原时间延长为正常值的2倍以上；纤维蛋白原200mg/dl；血中出现FDP。 （七）免疫系统功能障碍 MODS早期,免疫系统被激活 MO

23、DS晚期,免疫系统处于抑制状态 （八）中枢神经系统功能障碍 蛋白质分解产生的氨基酸中，支链氨基酸较少，芳香族及含硫氨基酸较多。 （九）代谢障碍 高分解代谢：高耗氧量、高血糖症、负氮平衡 组织氧债增大：机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差称为氧债。 组织摄取氧障碍 组织利用氧障碍第四节 防治原则 MODS一旦发生，救治十分困难，因此应该重在预防。针对SIRS的始动环节，进行预防。一、防治感染和创伤 感染和创伤是SIRS及MODS的主要病因。因此应彻底清除创面坏死组织和血肿以除去炎症灶，及早清除感染灶，引流脓液，给适当的抗生素。二、及时补足血容量，防治休克和缺血-再灌注损伤三、尽可能由胃肠道进食四、阻

24、断炎症瀑布反应 由于MODS是多种炎症介质引起的失控性全身炎症反应的结果，因此适当应用炎症介质的阻断剂和拮抗剂在理论上有重要的意义。近年来，阻断瀑布式炎症反应重点放在一些重要的炎症介质，如TNF-和IL-1。但是，如下表所示，随机的多中心的临床实验表明仅仅针对单个炎症介质进行阻断或拮抗效果并不理想。可能原因是炎症介质网络是属于没有“蜘蛛”的网络，应该针对多个靶目标来进行治疗。五、代谢支持小 结: 全身炎症反应综合征（SIRS）是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征，常在严重创伤、休克、感染时发生，并可能伴有医源性因素，其病因往往是复合性的。在创伤、感染过

25、程中出现的器官微循环障碍、肠道细菌移位、内毒素启动失控性炎症级联反应是SIRS的始动环节。在它们的共同作用下，炎症细胞活化，导致大量炎症介质包括细胞因子、氧自由基与活性酶类大量释放、黏附分子介导中性粒细胞-内皮细胞相互作用增强及补体与激肽系统激活。上述诸因素可引起细胞代谢障碍并进一步导致多器官功能障碍综合征（MODS）。MODS是 SIRS进行性发展的严重结局。从SIRS到MODS是一个有规律的循序发展过程，典型的MODS的发病通常要经过局限性炎症反应阶段、有限性全身炎症反应阶段和SIRS/CARS失衡阶段。MODS一旦发生，救治十分困难，因此，应注意预防。目前临床主要采用对症治疗和器官功能支持疗法。复习思考题: 1试从SIRS与CARS的关系失衡解释MODS的发生。 2试以肺为例说明MODS发病过程中多个系统器官之间的相互影响。 3试述内毒素导致炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制。 4请解释SIRS、MODS、MOF、MSOF之间的联系和区别。