眼表疾病Word文档格式.docx

1、2l，角膜表面的体积为7.0l。其中清蛋白占蛋白总量60%，球蛋白和溶菌酶各占20%。泪液中还含有IgA、IgG、IgE等免疫球蛋白，IgA含量最多，由泪腺中浆细胞分泌。溶菌酶和r-球蛋白以及其它抗菌成份共同组成眼表的第一道防御屏障。泪液中K+、Na+和Cl-浓度高于血浆。泪液中还有少量葡萄糖（5mg/dl）、尿素（0.04mg/dl），其浓度随血液中葡萄糖和尿素水平变化发生相应改变。泪液PH值范围5.208.35，平均7.35，正常情况下泪液为等渗性，渗透压295309mOsm/L。（二）泪液的分泌 脂质层由睑板腺分泌，睑板腺具有丰富的神经支配，主要是胆碱能神经纤维，此外睑板腺上既有雌激素受

2、体又有雄激素受体，这些受体的存在提示性激素在睑板腺分泌方面具有调节功能。眼睑瞬目可促使睑板腺释放脂质。据估计，瞬目时大约5070g的重力施于眼球上，眼球平均后退1.5mm，脂质被挤至角膜表面参与泪膜的形成。脂质层可减少泪液蒸发，保证闭睑时的水密状态。睑板腺功能障碍会引起泪膜不稳定。泪膜中间层为水液层，由主、副泪腺分泌，富含盐类和蛋白质。角膜、结膜和鼻粘膜上分布有第V对脑神经的刺激性受体，传出通路较为迂回，副交感神经在浅表的岩神经处与第VII对脑神经分开，行至蝶腭神经节，在那里泪腺分泌神经纤维与颧颞神经共行，在进入泪腺之前加入从三叉神经的眼支分出的泪腺神经（司感觉），交感神经传出通路也包含于其中

3、。结膜和粘膜上的受体受外界刺激后会引起泪腺的反射性分泌。粘蛋白层位于泪膜的最内侧，含多种糖蛋白，以前认为是由结膜的杯状细胞分泌产生。现在研究显示角膜上皮和结膜上皮都可表达粘蛋 白1（Mucin1）跨膜蛋白，结膜杯状细胞表达MUC5AC蛋白，结膜非杯状上皮表达MUC4蛋白，MUC7由泪腺分泌，MUC2和MUC5B可能由结膜杯状细胞分泌，MUC16则可能由结膜上皮和角膜复层上皮细胞分泌。粘蛋白基底部分嵌入角、结膜上皮细胞的微绒毛之间，降低表面张力，使疏水的上皮细胞变为亲水，水液层能均匀涂布于眼表，维持湿润环境。粘蛋白也参与角结膜上皮的防御功能，抵抗病原微生物的粘附，此外泪道狭窄患者的泪道上皮粘蛋白

4、表达减少，提示其可能还有促进泪液排出的作用。如果粘蛋白生成不足，如化学和炎症破坏眼表细胞，即使有足够的水样泪液产生，也可以发生角膜表面湿润不足和继发的上皮损伤。（三）泪膜功能 其主要功能为： 填补上皮间的不规则界面，保证角膜的光滑； 湿润及保护角膜和结膜上皮； 通过机械冲刷及内含的抗菌成份抑制微生物生长； 为角膜提供氧气和所需的营养物质。三、角膜上皮及其干细胞 眼表上皮来源于各自的干细胞，角膜上皮来源于位于角膜缘的干细胞，由于干细胞不断的增殖、分化和迁移，因此角膜上皮是高度分化、可以迅速进行自我更新的组织。1983年Thoft提出了维持角膜上皮动态平衡的“XYZ理论”，认为角膜上皮的丢失（Z）

5、由基底细胞的分裂（X）和周边上皮向中央移行（Y）共同补充，而周边上皮的基底部可能含有角膜缘干细胞。 角膜缘干细胞属于单能干细胞，存在于角膜缘基底细胞层中，人类角膜缘的Vogt栅栏结构即角膜缘干细胞所在区，角膜缘附近丰富的血管网滋养代谢旺盛的干细胞（图6-2）。但在病理环境下，这些血管也运送炎症细胞来对抗感染（例如周边角膜溃疡），炎症细胞能释放金属蛋白酶导致角膜基质溶解。如果角膜缘干细胞缺乏，上皮创伤将不能愈合，出现持续性的上皮缺损或结膜上皮和新生血管向角膜内生长。角膜缘干细胞是分开角膜和结膜的独特结构，是角膜上皮增殖和移行的动力来源，对于维持角膜上皮的完整性有重要作用。四、结膜上皮 结膜上皮可

6、能来源于结膜穹隆部或睑缘的皮肤粘膜结合处，也有研究认为结膜的干细胞均匀地分布于眼表。以前认为结膜的杯状及非杯状上皮是由不同的结膜干细胞分化而来，最近研究显示结膜非杯状上皮的前体细胞可诱导产生PAS阳性和AM-1阳性细胞，而这些阳性标志仅在杯状细胞中表达，这提示结膜的杯状及非杯状上皮细胞可能来源于同一种干细胞。在睑缘附近，结膜上皮移行为眼睑皮肤角化的复层鳞状上皮，而在角膜缘附近结膜上皮移行为角膜上皮。光滑的结膜可以使眼睑滑过角膜，提供保护，涂布泪膜，带走外源性物质。灵活的结膜皱褶和宽松的结膜囊对眼球运动和维持正常的睑球关系意义重大。在结膜瘢痕情况下（如眼类天疱疮）正常的穹隆结构被破坏，导致瘢痕性

7、睑内翻、倒睫，引起继发性角膜损伤和瘢痕。外伤导致角膜及角膜缘完全破坏后，周围的结膜上皮前向移动，覆盖角膜表面。一些细胞会发生形态上的改变，它们不具备角膜缘干细胞的多能性，所以不能分化成角膜表型，也不具备成熟角膜上皮的生化学标记，因此造成角膜失去透明性，临床上称为角膜表型结膜化。第二节眼表疾病及其治疗原则一、眼表疾病的概念Nelson 1980年提出眼表疾病（ocular surface disease,OSD）的概念，泛指损害角结膜眼表正常结构与功能的疾病。由于眼表是一整体概念，对于任何原因引起的眼表改变，均要从眼表构成系统考虑，才能使疾病的诊断及治疗获得理想效果。眼表健康的维持是通过为眼球表

8、面提供稳定泪膜的外源性因素，和眼表上皮下的基质微环境等内源性因素，共同调控上皮干细胞的功能来实现。其中任何一个环节发生病变都将引起角、结膜表面或泪膜即眼表的异常。严重的泪膜不稳定可导致角、结膜上皮的病变和鳞状上皮化生，眼表上皮的病变也将引起泪膜的异常，即使是在泪液量正常的情况下，结膜杯状细胞缺乏时也将导致干眼。角、结膜上皮的健康有赖于其下基质微环境的健康和覆盖其表面的泪膜的稳定，各种导致角结膜改变和泪膜改变的影响因素都将导致眼表损伤。因而在功能上需将眼表疾病与泪液疾病综合起来，概括为眼表泪液疾病（ocular surface & tear disease）。一般来说，眼表泪液疾病包括所有的浅层

9、角膜病、结膜病及外眼疾病，也包括影响泪膜的泪腺及泪道疾病。二、眼表疾病的分类 随着对眼表细胞及功能的了解愈来愈深入，可以从活体细胞水平对一些眼表功能异常性疾病作出诊断。通过印迹细胞学方法来检查上皮细胞的终末表型，可将角、结膜上皮病变划分为两种主要的眼表功能异常类型。 第一类表现为病理性的非角化上皮向角化型化生，称为“鳞状上皮化生” （squamous metaplasia）。该类疾病具有明确的致病原因，可以通过既往角膜缘干细胞受损的病史诊断出来，这些损害包括化学伤、Stevens-Johnson综合征和眼类天疱疮等。泪膜稳定性下降或局部伴随的角结膜炎症是引起角膜上皮化生的主要诱因，同时它可导致

10、结膜中的杯状细胞消失，从而加重泪膜的不稳定。 第二类眼表功能异常是以正常角膜上皮被结膜上皮侵犯和替代为特征，即“角膜缘干细胞缺乏” （limbal stem cells deficiency）。它不象第一类眼表功能失调那样具有明确的既往史，但仍表现为角膜缘干细胞随时间而逐渐减少。有学者认为可能是角膜缘干细胞受所处的基质微环境（发育性、激素性、血管性及炎症性）影响从而导致调控异常。其主要表现为不同程度的结膜上皮长入、血管化、慢性炎症、持续性溃疡、基底膜的破坏和纤维细胞的侵入。临床上分为两种情况：1. 损伤造成的角膜缘干细胞缺乏，如Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死溶解、角膜缘多

11、次手术或冷凝、抗代谢药物的毒性、角膜接触镜所致角膜病、严重的微生物感染，等等 2. 基质微环境异常导致的角膜缘干细胞缺乏，如：先天性无虹膜、遗传性内分泌异常所致角膜病、神经麻痹性角膜炎、放射线所致角膜病、边缘性角膜炎或溃疡、慢性角膜缘炎、翼状胬肉或假性胬肉等等。泪膜异常的分类详见第三节（干眼）。三、眼表疾病的治疗原则 眼表的正常与稳定是维持角膜透明性的重要保证。对于各种原因所致严重眼表疾患，单纯药物治疗及传统的角膜移植很难奏效。80年代以来，随着对眼表面上皮细胞分化及创伤愈合机制的深入研究，一类旨在恢复眼表完整性及其上皮细胞正常表型，促进患眼视力恢复的眼表重建术（ocular surface

12、reconstruction）开始受到重视。狭义的眼表重建仅指通过手术恢复眼表的上皮表型和稳定，但实际上维持眼表正常功能有五个不可分割的因素：正常表型的结膜上皮和角膜上皮；两种上皮的干细胞的解剖及功能必须正常；能产生及维持一层正常且稳定的泪膜；眼睑的解剖及生理功能正常，能保护眼表和维持泪膜正常流体动力学功能；相关的神经支配及反射功能正常。因此广义的眼表重建手术应包括以下方面：重建眼表的上皮或干细胞；重建泪液分泌或泪膜稳定性；保护或恢复眼表相关的神经支配；重建眼睑的解剖和功能。由此衍生出相应的治疗措施：眼睑成形术恢复眼睑正常的闭合功能；角膜缘移植或角膜缘干细胞移植术恢复正常的角膜缘干细胞的功能；

13、结膜囊成形术（包括羊膜移植、羊膜移植加结膜移植及异体结膜移植）形成正常的结膜囊。通过这些综合性措施恢复眼表的正常结构以后，复明性的角膜移植手术的成功率将大为提高。目前根据手术的目的可将眼表重建手术分为结膜眼表重建、角膜眼表重建、泪膜重建和眼睑重建四大类。进行眼表重建手术时应正确掌握适应症，尽可能地保留健康的眼表上皮，特别是眼表干细胞的来源部位，避免医源性损伤；同时彻底切除坏死或炎症反应强烈的病变组织，为上皮细胞提供健康的生长环境。角、结膜重建的另一重要前提条件就是泪膜的大致正常。严重的干眼症和泪膜不稳定者，眼表上皮干燥脱落、鳞状上皮化、再生延迟，甚至角膜变薄，发生角膜基质溃烂，任何的角、结膜移

14、植性重建手术都将面临失败的命运。所以，应先通过一定的治疗措施改善干眼，以便为后期的角、结膜重建做好准备。总之，角膜、结膜和泪膜及其相应的影响要素在眼表重建的过程中应当视为一个整体性概念。在重建眼表时，应充分考虑角、结膜和泪膜之间的相互影响，眼表上皮的来源、移植床的微环境状况和泪膜稳定与否。任何的处理不当和延迟都可能影响眼表重建的成功。第三节干眼角结膜干燥症（keratoconjunctivitis sicca）又称干眼（dry eye），是指任何原因引起的泪液质或量异常，或动力学异常导致的泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适，和（或）眼表组织病变为特征的多种疾病的总称。目前多数学者倾向认为患者仅具有

15、干眼的症状，但为一过性，只要经过休息或短暂应用人工泪液则恢复正常，且无干眼的各种体征，尤其是没有眼表的损害，亦无引起干眼的局部及全身性原因，这类情况称之为干眼症。既有症状又有体征者则称为干眼病，合并全身免疫性疾病者则为干眼综合征。【病因与分类】干眼病因繁多，病理过程复杂，眼表面的病理性改变、基于免疫的炎症反应、细胞凋亡、性激素水平的降低以及外界环境的影响是干眼发生发展的主要因素，然而各因素之间的联系或因果关系尚未完全明了。目前干眼的诊断分类标准仍没有统一， 1995年美国干眼研究小组提出的分类方法，主要将干眼分为泪液生成不足型（deficient aqueous production）和蒸发过

16、强型（over evaporation）两种类型。前者是由于泪腺疾病或者功能不良导致的干眼，即为水样液缺乏性干眼（Aqueous tear deficiency, ATD），又可分为Sjogren综合征所致干眼（Sjogren syndrome，SS-ATD）及非SS-ATD。后者主要指睑板腺功能障碍（Meibomain gland dysfunction, MGD） ATD病因复杂，可以表现为原发性疾病，如可能与自身免疫淋巴细胞浸润泪腺和唾液腺有关，病毒感染（EB病毒、HIV病毒）可能也有相关性，因为在单核细胞增多症和HIV感染者中观察到ATD的发展迅速。ATD也可能是其他危险因素如眼部感染

17、、外伤、服用药物、手术、内分泌紊乱等继发引起，如沙眼或眼化学伤引起的结膜瘢痕可以直接堵塞上方穹隆部的泪腺管开口，从而使泪液分泌减少。此外，ATD常伴有许多原发性疾病如：Riley-Day综合征、先天性无泪症、泪腺缺乏、外胚层发育不良、Adie综合征等。由于干眼的病因复杂，各种影响相互交织，因此有学者主张将干眼根据泪液缺乏成分分为以下四种类型：水样液缺乏性、粘蛋白缺乏性、脂质缺乏性、以及泪液动力学（分布）异常性。干眼的分类并不是相互完全独立的，实际上，它们的分类常常交叉,甚至同时存在，很少单独出现。【泪膜的相关检查】 泪膜的相关检查包括以下方面 一、干眼问卷评分表 按照干眼有关的常见症状有无及严

18、重程度、是否存在相关病史，设计一系列问题，根据患者选择答案的汇总分数，判断是否有干眼存在。优点在于方便、经济，特异性和敏感性高，便于大范围人群的干眼发病率筛查和干眼诊断的初筛。但对边缘性干眼诊断率不高，分析具体影响因素有一定困难，此外目前的问卷调查表的问答选项根据西方文化背景、生活环境设计，不符合国人思维，因此需要制定符合国情的规范化问卷调查表。二、泪河宽度 裂隙灯下投射在角结膜表面的光带和下睑睑缘的光带的交界处可见泪液的液平，其宽度可一定程度上反映泪液分泌的多少。在临床上测量的泪河宽度相当于泪河曲率半径，正常0.51.0 mm，0.35 mm则诊断为干眼。三、泪液分泌实验 Schirmer试

19、验（Schirmer test）最为常用，根据检测方法的不同可分为Schirmer I和Schirmer II两种。无眼部表面麻醉情况下，测试的是主泪腺的分泌功能，表麻后检测的是副泪腺的分泌功能（基础分泌），观察时间同为5分钟。正常值为1015mm/5min，10mm/5min为低分泌，反复多次检查泪液分泌量5mm/5min提示为干眼。Schirmer试验测量反射性泪液分泌，方法与前面相似，不同之处是将滤纸放入结膜囊内后，再将一棉棒插入同侧鼻腔刺激鼻粘膜。若5分钟后滤纸湿长小于15mm，表示反射性泪液分泌功能不足。Schirmer泪液分泌实验相对敏感，操作简便，但可重复性差，不能仅凭一次测量结

20、果就确诊或排除干眼症，需多次反复测量，结果一致时方更具有诊断参考价值。酚红棉丝试验是测量泪液分泌功能的另一种方法，将标准70mm酚红棉丝置于下睑穹隆部，被检者前视15s，变红色部分9mm/15s为阳性。也可将棉丝放置120秒钟后取出测湿长，美国人正常值为23 .99. 5mm/120s，日本人为18 .88 .6mm/120s，此检查比Schirmer test刺激小故结果更为可靠，但目前尚缺乏中国人的正常值范围。四、泪膜稳定性检查 泪膜破裂时间（BUT）最为常用，方法是在结膜囊内滴入荧光素钠溶液，被检者瞬目几次后平视前方，测量者在裂隙灯的钴蓝光下用宽裂隙光带观察，从最后一次瞬目后睁眼至角膜出

21、现第一个黑斑即干燥斑的时间，为泪膜破裂时间（图6-3）。正常值为1045s，10s为泪膜不稳定。此方法操作简单适合干眼初筛，检查结果受年龄、种族、睑裂大小、温度、湿度影响。泪膜最外层的脂质层对于维持泪膜稳定起重要作用，近年来基于光学成像原理的泪膜镜和泪膜脂质层干涉成像为评价泪膜稳定性提供了更客观和准确的检测方法，此外还可使用共焦显微镜观察泪膜脂质层相对厚度来评价泪膜稳定性。五、眼表上皮活性染色 （一）荧光素染色 荧光素钠溶液滴于结膜囊内，抗生素或生理盐水冲洗后，裂隙灯钴篮光下观察，阳性代表角膜上皮缺损，提示角膜上皮细胞层的完整性被破坏（图6-4）。泪膜与上皮微绒毛之间的联系被破坏，即使泪液分泌

22、量正常，此时在角膜表面也难以形成稳定的泪膜。必须注意的是干眼最早出现眼表上皮点状染色是发生于结膜，而不是角膜。（二）虎红染色 角、结膜失活细胞着染为阳性细胞。最近发现它也可以使未被泪液粘蛋白包裹的上皮细胞着色。但是虎红溶液有较大的刺激性，患者常有明显的眼痛，临床上较难推广。（三）丽丝胺绿染色 近年来更多的使用丽丝胺绿染色，可将失活变性细胞和缺乏粘蛋白覆盖的角结膜上皮细胞着染，没有虎红染料的刺激性，更容易为受检者接受（图6-5） 六、泪液蕨类试验 室温252时, 用毛细玻璃管采集下穹隆部泪液，涂在洁净的玻片上，室温干燥48h内进行结晶图像分析，正常者有良好蕨类形成，粘蛋白缺乏者（例如眼类天疱疮、

23、Stevens-Johnson综合征）蕨类减少甚至消失。七、乳铁蛋白含量测定 泪腺分泌量减少，乳铁蛋白含量也下降，正常人泪液乳铁蛋白含量的正常值为1.46mg/ml0.32mg/ml，40岁后开始下降，70岁后明显下降。69岁以前如低于1.04mg/ml，70岁以后如低于0.85mg/ml则可诊断干眼。乳铁蛋白仅出现在反射性泪液中，对轻、中度干眼诊断价值有限。八、泪液渗透压的测定 微量泪液收集管从靠近泪阜的泪河处取0.1L泪液,然后用渗透压测量仪进行检测，渗透压312mOsm/L为阳性，提示有干眼的可能。九、角膜地形图检查 近年来发现正常人角膜表面规则指数为0.63，睁眼后10s增加为0.84

24、，而干眼患者的表面规则指数则为1.4,持续睁眼10s后则上升为6.8，提示角膜表面规则指数可作为干眼诊断的指标之一。十、其他 活检及印迹细胞学检查：了解眼表上皮细胞的病理改变，干眼症患者眼表上皮细胞HE染色的异常表现为：结膜杯状细胞密度降低、细胞核浆比增大、上皮细胞鳞状化生，角膜上皮结膜化。通过计算结膜中杯状细胞密度，可间接评估疾病严重程度。泪液清除率检查目的在于了解泪液清除有无延迟，可应用荧光光度测定法检测。干眼患者常伴有不同程度的自身免疫性疾病，因此可抽血了解自身抗体的存在，SS患者常见ANA抗体、类风湿因子等阳性。此外一些新型的检查仪器也不断进入临床，如泪液蒸发仪测定泪液蒸发情况，睑板腺

25、成像观察腺体的萎缩情况。【临床表现】干眼病最常见症状是眼疲劳、异物感、干涩感、其它症状有烧灼感、眼胀感、眼痛、畏光、眼红等。如有上述症状，则应仔细询问病史，寻找可能导致干眼症的病因。对于严重的眼干，应询问是否伴有口干、关节痛，以排除SS。干眼的体征包括球结膜血管扩张、球结膜失去光泽，增厚水肿、皱褶，泪河变窄或中断、有时在下穹窿见微黄色粘丝状分泌物，睑裂区角膜上皮不同程度点状脱落。1%虎红染色阳性，角膜上皮缺损区荧光素着染，干眼病早期轻度影响视力，病情发展后，可出现丝状角膜炎，症状演变为不能忍受，晚期出现角膜溃疡、角膜变薄、穿孔、偶有继发细菌感染。角膜瘢痕形成后，严重影响视力。【诊断】上文中提到

26、的干眼检查如Schirmer test、BUT、眼表上皮活性染色等可以为临床诊断提供一定程度的客观指标，但是并没有一个特异性试验可以对干眼进行确诊，因此最好的办法就是将病史和几项诊断性检查加以结合。通常根据以下四个方面：（1） 症状；（2） 泪膜不稳定；（3） 眼表面上皮细胞的损害；（4）泪液的渗透压增加，可以对绝大多数干眼症患者作出诊断。【治疗】许多干眼患者可能是水样液缺乏和蒸发过强两种因素并存，开始治疗干眼之前，首先应明确患者以哪一型为主，以便采取针对性措施，此外，干眼病是慢性疾病，多需长期治疗，要帮助患者树立坚持治疗的信心。泪膜不稳定患者，应首先寻找内因并进行治疗，其次泪液涂布的异常与眼

27、睑的解剖结构和运动以及眼表是否光滑等也有关，故应予以相应的治疗。如若是因为眼睑的暴露导致的泪液过度蒸发型干眼，应根据病情把握眼睑重建的手术时机，进行眼睑的重建。根据干眼的严重程度可采取以下治疗原则（表6-1）。表61 干眼症的治疗原则 按临床类型 分泌减少型 补充泪液、保存泪液、减少蒸发、增加泪液分泌、 抑制炎症和免疫反应 蒸发过强型 主要针对睑板腺功能障碍治疗，抑制炎症、清洁眼睑、减少蒸发 脂质替代治疗 按病情轻重 轻度患者 仅给予粘稠度较小的人工泪液 中度患者 主要应用粘稠度较大、不含防腐剂的人工泪液 二线治疗方法是泪小点栓塞 重度患者 加用环孢霉素和泪小点栓塞 最后考虑手术（眼睑缝合术或自体颌下腺移植） （一）干眼症的治疗 1消除诱因：应尽量避免长时间使用电脑，少接触空调及烟尘环境等干眼诱因。2泪液成分的替代治疗：最佳的泪液替代成分是自家血清，但其来源受限。因此使用人工泪液保持眼表的湿润，缓解干眼症状是目前的主要治疗措施之一。临床上现有品种繁多的人工泪液制剂供选择，医生根据干眼症患者的病因、严重程度、眼表面损害情况及经济条件来合理选择人工泪液。重症干眼可使用眼用凝胶制剂，出现暴露性角膜溃疡时可使用眼膏。需长期使用人工泪液的患者应选用不含防腐剂的剂型，以避免防腐剂的毒性作用加重眼表和泪膜的损害。3延迟泪液在眼表