合成生物学产业103页深度研究报告属于未来的生产方式Word文件下载.docx

1、1.1合成生物学是什么？该技术突破自然进化的限制，以“人工设计与编写基因组”为核心，可针对特定需求从工程学角度设计构建元器件或模块。通过这些元器件对现有自然生物体系进行改造和优化，或者设计合成全新可控运行的人工生物体系。它把“自下而上”的“建造”理念与系统生物学“自上而下”的“分析”理念相结合，利用自然界中已有物质的多样性，构建具有可预测和可控制特性的遗传、代谢或信号网络的合成成分。合成生物学的研究内容主要包括生物元件、基因线路、代谢工程以及基因组工程。在合成生物学技术的知识体系中，DNA合成技术的发展、合成生物学元件的开发是基础。其中，合成生物学元件根据来源可分为天然元件和非天然元件，根据作

2、用又可分为调控元件和功能元件等。立足元件的标准化开发，利用生物设计的工具，已开发出各类生物线路。这些生物线路在底盘细胞或无细胞系统中，用于生物基化学品、功能成分、蛋白质或多肽的表达，以及环境调控和监测、植物育种等领域的应用。合成生物学难度有高低，可分为三个阶段：一是利用现有的天然生物模块构建新的调控网络并表现出新功能；二是采用从头合成方法人工合成基因组DNA；三是人工创建全新的生物系统乃至生命体。合成生物学生产化学品的核心技术包括基因测序和编辑、菌种培育筛选、产品纯化分离。目前，合成生物学正处于产业化的关键阶段，产品种类迅速增加，新产品验证和对传统化学法的替代并行。在化学品的生产过程中，与传统

3、的化学工艺相比，合成生物学具有微型化、可循环、更安全的特点：（1）微型化：利用合成生物学生产化学品的最小反应单元主要是细胞或酶的催化，因此放大难度较小，同一套装置适用于不同产品的生产，产品容易相互切换；而化学工艺需要不同单元操作搭配不同的反应装置，装置大型化过程中存在不确定性，且同一套装置难以适用不同产品生产，较难切换。（2）可循环：合成生物学所需原料以生物质原料为主，符合可循环发展的理念，而化学工艺则以化石原料为主。（3）更安全：合成生物学生产所需反应条件更温和，产业链长度更短，安全性更高；而化学工艺生产通常需要在高温高压等特殊环境下进行，产业链更长，容易出现安全隐患，需要更高的安全管理水平

4、。合成生物学与计算机科学相似度很高。合成生物学的目标是扩展或改变生物的行为，并对其进行改造服务产品生产。合成生物学过程的目标和方法可以用计算机的层次结构类比。在层次结构中，每个组成部分都包含在更复杂的系统中。在设计新行为时会先考虑到层次结构的顶部，但是实现的过程是自下而上的。层次结构的底部是DNA，RNA，蛋白质和代谢产物（包括脂质和碳水化合物，氨基酸和核苷酸），类似于计算机中的晶体管、电容器和电阻器等。上一层是设备层，包括生化反应，该反应调节信息流并操纵物理过程，类似于在计算机中执行计算的逻辑门。在模块层，利用各种各样的生物设备库来组装起类似于集成电路一样功能的复杂路径。这些模块彼此之间的连

5、接以及它们在宿主细胞中的整合，使合成生物学家能够以编程方式扩展或修改细胞的行为。尽管独立运行的工程化单元可以执行各种复杂性的任务，但通信单元的数量却可以进行更复杂的协调任务，这与计算机网络的情况非常相似。很多人关心合成生物学和发酵工程有什么区别，我们理解本质是对细胞干预的定向性。与传统的微生物发酵相比，运用合成生物学可以使过程优化从反向工程到正向工程，提高生产效率，拓宽产品类型。在传统的发酵过程中，对细胞的认识比较有限，是通过细胞功能确定生产产品。传统发酵的产品优化主要来源于对菌种进行改造或大量筛选，研究DNA、蛋白和代谢物对提升产品性能的影响。合成生物学出现后，为传统发酵提供了工程化、模块化

6、、标准化的工具，对生物元件进行定性和定量。以此为基础，重新组装这些元件，创造一些新的功能。合成生物学的引入，大大提高了传统发酵的能力圈，不仅可以利用相对简单的方法提高了产品的质量和生产效率，还能生产原本不能生产或原本效率低下的产品。合成生物学更擅长生产底盘细胞生命周期涉及的物质。以二元胺为例，葡萄糖进入细胞后，经过一系列复杂的生化反应得到丙二胺、丁二胺以及戊二胺。之所以可以通过微生物生产二元胺，主要是因为在生物体内，C3C5脂肪族二元胺的合成均衍生于碱性氨基酸（赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸）的代谢途径。大肠杆菌存在天然的戊二胺和丁二胺代谢途径，通过对代谢途径中关键功能元件的表达调控以及旁支代谢途径的

7、敲除，就可以实现了大肠杆菌对戊二胺和丁二胺的发酵生产。合成生物学是生物化工产业链的底层核心技术来源之一。完整的生物化工全产业链有六大环节，包括基因工程、菌种培育、发酵过程、分离纯化、改性合成、开发应用。对于生产企业而言，生物化工各个环节并不是孤立的，而是密切联系的。利用合成生物学的技术对菌种进行优化，主要关心的三个指标是转化率、生产速率、产物分离难度。以上三个指标直接决定了生物化工全流程的生产成本及产品竞争力。以凯赛生物为例，公司实现了从上游到应用的全产业链布局，一方面可以实现产业链整体的技术改进和调整，以最合适的方式降低生产成本，提高产品质量；另一方面可以实现多学科、多技术的交流融合，有利于

8、产品的开发应用。人造物质量已超自然物质，合成生物学是人类实现可持续发展必备工具之一。据Nature文章，2020年全球人造物质量首次超过自然生物质量，其中人造物质中塑料质量达80亿吨，基建和基础设施质量达11000亿吨，而自然物质中动物质量40亿吨，植物质量9000亿吨。如果按照目前的发展趋势继续下去，到2040年人造物质质量将超过30000亿吨，约为自然物质的3倍。相比自然物质，许多人造物质难以进入生物循环，并不断堆积。人类不断将近地表地质沉积物转化为对社会有用的产品，这对自然栖息地，生物多样性以及气候和地球循环产生影响。以合成生物学为工具，用生物的方法发展工业合成生物学是可持续发展必经之路

9、。1.2合成生物学可以做什么？天然生物有300万种分子或新材料尚待发掘，从小分子聚合物到生物大分子再到细胞和生物材料。石油基分子的多样性十分有限，而生物分子多样性却近乎无限，超过7成的药物发现来自于生物，其余的才来自于煤化工和石油化工。生物合成作为一种新的生产方式，与传统方式相比主要有以下优点：1）生物合成更擅长于制造复杂分子，如复杂官能团、杂原子、手性特异性等；2）生物合成在部分领域具有成本优势，如维生素E、甜菊糖苷以及凯赛的尼龙56等；3）生物和成的生产方式能够显著降低碳排放，PHA能够把全生命周期碳排放降低90%，一根PHA吸管比PP吸管碳排放低180g。在生物化工产业链中，微生物细胞工

10、厂是主要的反应单元。微生物细胞工厂（microbialcellfactories，MCFs）是绿色生物制造的核心环节，也是合成生物学重要的产业化工具。利用微生物强大且多样的生化反应网络，通过对代谢路径的重塑和工程化，可以将微生物细胞改造为能够以低价值可再生资源为原料生产各类产品的微生物细胞工厂。利用合成生物学方法对自然界中微生物进行改造可以提高其利用可再生生物质资源合成不同化学品的能力。也正因为这一特性，微生物细胞工厂适用于生产细胞代谢工程中的各类物质。微生物细胞工厂的构建策略经历了三个历史阶段，合成生物学的发展使微生物细胞工厂达到产业化水平。在20世纪90年代之前，主要通过天然微生物的筛选和

11、非理性诱变育种技术获得目标产物高产菌株，是典型的“以时间（人力）换水平”的策略。20世纪90年代以来，随着分子生物学、基因工程技术的逐步引入，代谢工程学科正式创立。代谢工程利用重组DNA技术对生物体中已知的代谢途径进行有目的的设计，以更好地理解和利用细胞途径，并对细胞内的基因网络和调节过程进行调控和优化，构建具有特定功能的微生物细胞工厂。近年来，合成生物学的进步使得微生物细胞工厂构建和测试的能力得到显著提升，为提高构建效率以满足市场快速变化和多样的需求提供了重要的机遇。此外，二代测序（nextgenerationsequencing，NGS）和基因组编辑的技术飞跃，使得从全基因组层次设计和构建

12、微生物细胞工厂成为可能。在化工领域，合成生物学在生物基化学品的合成、生物材料、生物能源、现代农业、环境治理等领域有广泛的应用前景。近年来，合成生物学的技术进步不仅使一批合成生物学企业（例如：Aymris、Zymergen、Beam等）得以成长，也令许多以传统化工、医药产品开发为主的企业（例如：BASF、Dupont等）也将目光投向合成生物学，发展生物化工，开发出一系列生物基产品。合成生物学对各行业的影响力逐步提高，未来5年有望达到千亿美元的市场。据McKinsey数据，预计到2025年，合成生物学与生物制造的经济影响将达到1000亿美元。据TransparencyMarketResearch数

13、据，2018年全球合成生物学市场空间已达到49.6亿美元，预计至2027年将超过400亿美元（2600亿元人民币），年复合年增长率（CAGR）为26.3。据DataBridgeMarketResearch数据，到2027年合成生物学市场规模将达到303亿美元，复合年增长率为23.6。根据BCCResearch数据，合成生物学领域2017-2022年的复合年增长率（CAGR）为26.0。合成生物学未来将进入快速发展期，产业链投资速度继续加快，产品产业化也将提速。1.3合成生物学发展复盘合成生物学的发展始于人类对基因的认识，并在21世纪进入快速发展期。19世纪下半叶以来,生命科学研究领域每50年左

14、右便竖起一座里程碑,包括孟德尔遗传定律（1886年）、摩尔根的染色体遗传学说（19091928年）、沃森和克里克构建的DNA双螺旋结构模型（1953年）以及人类基因组计划（19902003年）。人类基因组计划的完成推动生命科学进入组学和系统生物学时代。而系统生物学与基因技术、工程科学、合成化学、计算机科学等众多学科交叉融合,又催生和振兴了合成生物学。作为一门典型的新兴和汇聚科学领域,合成生物学的影响力在21世纪以来迅速上升。2014年，美国国防部将合成生物技术列为21世纪优先发展的六大颠覆性技术之一；英国商业创新技能部将合成生物技术列为未来的八大技术之一；我国在2014年完成的第三次技术预测中

15、，将合成生物技术列为十大重大突破类技术之一。我国在“十三五”科技创新战略规划中，已将合成生物技术列为战略性前瞻性重点发展方向。麦肯锡全球研究院（Mc-KinseyGlobalInstitute）发布的研究报告将合成生物学列入未来十二大颠覆性技术之一的“下一代基因组学”之中。21世纪以来，合成生物学的发展可以分为四个阶段：（1）创建时期（20002003年）：产生具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用。（2）扩张和发展期（20042007年）：应用领域有扩大趋势，但工程技术进步比较缓慢。（3）快速创新和应用转化期（20082013年）：涌现出的新技术和工

16、程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展，特别是人工合成基因组的能力提升到了接近Mb（染色体长度）的水平，而基因组编辑技术出现前所未有的突破。（4）发展新阶段（2014年后）：全面推动合成生物学产业化使技术的工程化平台建设与生物医学大数据的开源应用相结合。合成生物学领域的基础研究、应用开发、产业投资相继进入快速发展期。21世纪以来，合成生物学基础研究领域加速发展；从基础研究、专利数量、产业化角度来看，合成生物学的发展大体经历了四个阶段：（1）第一阶段（2005年以前）：以基因线路在代谢工程领域的应用为代表，这一时期的典型成果是青蒿素前体在大肠杆菌中的合成。（2）第二阶段（20052011年）：

17、基础研究快速发展，年度的专利申请量较之前并未有显著增加，合成生物学研究开发总体上处于工程化理念日渐深入、使能技术平台得到重视、工程方法和工具不断积淀的阶段，体现出“工程生物学”的早期发展特点。（3）第三阶段（20112015年）：基因组编辑的效率大幅提升，合成生物学技术开发和应用不断拓展，其应用领域从生物基化学品、生物能源扩展至疾病诊断、药物和疫苗开发、作物育种、环境监测等诸多领域。（4）第四阶段（2015年以后）：合成生物学的“设计构建测试”（DesignBuild-Test，DBT）循环扩展至“设计构建测试学习”（Design-Build-TestLearn，DBTL），“半导体合成生物学

18、”（SemiconductorSyntheticBiology）、“工程生物学”（EngineeringBiology）等理念或学科的提出，生物技术与信息技术融合发展的特点愈加明显。基因测序成本和基因编辑成本的下降是合成生物学快速发展的重要原因。目前，DNA测序成本的下降速度已经快于摩尔定律。2003年绘制人类基因组图谱耗费约30亿美元；2019年仅需花费不到1000美元；未来十年甚至更短时间内成本可能会降到100美元以下。1.4合成生物学主要工具合成生物学的主要工具包括微生物细胞工厂构建技术、微生物高效合成化学品的代谢调控机制、无细胞合成技术。在合成生物学产业化的过程中，需要通过改造已有微生

19、物细胞或设计并创建新的微生物元件，使底盘生物实现其特定的生物学功能。而在改造或创制这些微生物的过程中，需要对底盘生物基因组进行精简、插入或重构，而高效精准的基因编辑技术成为解决这些问题的有效手段。基因组编辑技术作为基因工程、代谢工程、医学研究等领域的重要技术，一直以来都是研究热点。传统的基因编辑方法如同源重组，存在打靶效率低、操作时间长和操作烦琐等问题。为了解决这些问题，陆续出现了P1转导技术、锌指核酶技术、RNA干扰技术和转录激活因子效应蛋白核酸酶技术等。CRISPR（clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats）技术的出现，大大提

20、高了基因组编辑的效率，同时降低了成本，使合成生物学的盈利成为可能。CRISPR技术是一种成本低、操作简便、效率高、功能多样的基因编辑技术，近年来被广泛应用于合成生物学、代谢工程和医学研究等领域，并彻底改变合成生物学学科。研发人员利用CRISPR技术可以更快、更精确地编辑基因。在大宗化学品代谢途径构建和改造中，CRISPR/Cas基因编辑技术展现了广泛的适用范围，不仅开发和设计出了大量新的基因编辑元件、工具和基因线路，还成功地应用于大肠杆菌、谷氨酸棒杆菌、丙酮丁酸梭菌、链球菌、芽孢杆菌等原核微生物及酿酒酵母、曲霉等真核微生物细胞工厂的构建。2合成生物学百家争鸣有一个角度可以观察一个产业的发展阶段

21、，那就是产业中大部分企业的融资方式。如果全部企业都是通过一级市场融资，说明产业处于导入期；如果开始有企业陆续上市，在二级市场融资，说明产业进入成长期；如果大量企业上市层出不穷，说明产业进入快速成长期。例如，电动车产业的发展主要看特斯拉的上市，以及2018年单季度盈利转正，随之而来的是整个产业的两次大爆发。对比合成生物学产业，全球主要有5家上市公司，近一年内集中上市4家公司，分别是凯赛生物、华恒生物、Zymergen、GinkgoBioworks。我们华安化工认为，合成生物学领域多家公司集中上市代表这一领域已进入成长期。从产业链布局的角度来看，合成生物学的公司可以分为两类：一类是实现从基因编辑到

22、产品落地的全产业链公司，既有合成生物学技术储备，又有市场化产品落地；另一类是以服务为主，提供基因编辑和细胞工厂的研发型公司，业务以提供合成生物学技术支持为主，产品以代工厂生产为主。从盈利模式来看，全产业链布局的公司中短期内有望通过替代化学法更快实现盈利；而以服务为主的研发型公司将在合成生物学行业生态建立起来后，通过更高效专业地为大量代工企业服务获利。截止目前，国外从事合成生物学领域的公司已经近500家，国内相关领域的公司也多达数十家，可谓百家争鸣、百花齐放。随着合成生物学的发展，基因测序、基因编辑、产品分离纯化等步骤的成本不断降低，生物法可制备的化学品种类不断丰富拓展，部分以合成生物学为基础的

23、生物化工公司逐步开始盈利。以凯赛生物和华恒生物为例，公司产品穿越周期，已实现稳定的利润贡献。合成生物学的经济杠杆正在发挥积极作用。特定化学品的成本优势，使以合成生物学为基础的生物化工行业已逐步从政策导向向经济导向转变。全球范围来看，与国外合成生物学代表性公司相比，国内公司在盈利能力方面更具有优势。造成这一差距的原因主要是因为国内合成生物学代表公司均有成熟的产品提供稳定的收入和利润来源；而国外公司主要通过提供服务获利或相关产品认证时间长，在合成生物学产业化起步阶段，短时间内变现难度较大。合成生物学发展是未来材料发展的重要赛道，全球各大化工公司和传统农业公司都投入了大量经费进入合成生物学的领域，用

24、合成生物学的方法制造生物材料来替代传统的化工材料。截止目前，国外从事合成生物学领域的公司已经近500家，国内相关领域的公司也多达数十家。这些公司中可以大致分为三类：（1）早已成立的传统化工、能源、医药企业，开始在合成生物学领域开始投资布局；（2）1994-2000年成立的基因工程和医疗相关的业，尝试进行合成生物学在小范围领域的应用；（3）2000年后，专注合成生物学的公司开始百花齐放。目前，合成生物学产业层结构主要分为三层：国内企业基本上都集中在工具层和应用层，但是在美国部分企业，如：GinkgoBioworks、Zymergen等公司已经贯穿三层，实现全产业层级的布局，壁垒比较高。3合成生物

25、学是绿色制造的核心在“碳中和”的政策背景下，以合成生物学为基础，通过生物化工生产的产品有望得到政策的倾斜，撬动合成生物学的政策杠杆：1）原料端，生物化工主要以可再生资源作为原料，符合可持续发展的理念，并在某些产品领域缩短产业链长度，降低原材料成本占比和产品周期属性；2）工艺端，对于某些特定的化学品，生物法大部分反应步骤均在微生物或酶的作用下进行，反应条件更温和、流程更简单，反应过程中的碳排放也更少；3）后处理端，一方面合成生物学通过改造可以让微生物参与更多的废弃物治理，另一方面生物基材料因热塑性而方便回收利用，减少环境负担。3.1原料端：可再生资源作为原料从原料端来看，生物化工主要以可再生的生

26、物资源作为原料，符合可持续发展的理念。根据JRC数据，2019年欧盟国家生物基产品的主要原料包括糖/淀粉、蔬菜及油、木材三大类，合计占比超过98%，年用量分别为88.6、280.2、76.4万吨。从产品分类来看，原料以糖和淀粉为主的包括大宗化学品、塑料、增塑剂产品；原料以蔬菜及油为主的包括油漆涂料、表面活性剂、个人护理/化妆品、润滑剂；原料以木材为主的包括溶剂、胶黏剂、纤维制品。以可再生资源作为原料不仅可实现循环经济，还可以在某些产品领域缩短产业链长度，降低原材料成本占比和产品周期属性。凯赛生物即将量产投放市场的尼龙56是第一种实现产业化的生物基尼龙。与性质相近的尼龙66相比，尼龙56不同的是

27、以戊二胺作为合成单体，取代了己二胺。对比己二胺和戊二胺的合成过程，从葡萄糖到戊二胺乎所有化学反应过程都在细胞中发生；而从原油到丁二烯，再到己二腈，最后到己二胺，需要经过多个化工单元操作，经过一系列的反应装置才能达到产物。此外，通过成本结构的分析，尼龙56相比尼龙66周期性更弱。主要由于目前国内尼龙66企业需要外己二胺，导致原料成本占据完全成本的绝大部分，受原料周期性及进出口价格影响较大；而尼龙56玉米成本占比相对较小，减小原料成本对产品整体成本的影响。通过合成生物学的方法，不仅可以让化学品和材料的合成路径缩短，提升集约化程度，还可以减少对化工重要中间体的依赖，降低产品的周期属性，提升产品盈利稳

28、定性。3.2工艺端：生物法流程更简单，碳排放更低工艺端，生物法大部分反应步骤均在微生物或酶的作用下进行，反应条件更温和、流程更简单。对于底盘细胞代谢过程中涉及的物质，可以通过合成生物学技术进行细胞改造，使其达到产业化要求。丙氨酸合成领域，生物法逐步成为主流，其中以合成生物学为基础的发酵法快速发展。丙氨酸产品生产工艺历史上经过了从天然提取法、化学合成法（传统化工制造）、酶法到发酵法的技术演变。天然提取法和化学合成法存在产品成本过高、合成路线较长和环保压力大等问题。目前利用工业生物技术生产丙氨酸系列产品的前沿工艺主要是酶法和发酵法。相比酶法，以合成生物学为基础的发酵法在原料来源、产品成本等方面更具

29、有优势。酶法生产工艺是国际通用的L-丙氨酸的生产技术，工艺较为成熟，但是原材料上游来自于石油化工产品，生产过程中产生大量二氧化碳化气体，并且质量转化率只有66%。发酵法优势在于产品成本明显降低（约50%），同时实现发酵过程二氧化碳零排放，转化率高达99%，未来将彻底改变丙氨酸生产模式，促进企业的产业化变革。维生素E合成领域，以合成生物学为基础的法尼烯前体合成法将是未来发展方向。维生素E按来源可分为天然维生素E和合成维生素E，目前市场上合成维生素E约占全球总量的80%以上。维生素E合成技术主要包括天然提取、化学全合成、生物全合成，以及生物-化学合成（法尼烯前体合成法）等。化学全合成虽然是目前维生素E的主要生产方式，但该技术仍然存在合成路径复杂、技术壁垒高、成本高，生产设备大部分为专用设备，且安全风险较大等问题。随着合成生物学的发展，武汉大学联合能特科技发展了将生物与化学相结合，利用微生物发酵合成的法尼烯为前体化学合成关键中间体异植物