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1、绝经与阿尔茨海默病综合征绝经与阿尔茨海默病综合征的症状绝经与阿尔茨海默病综合征治疗专业知识绝经与阿尔茨海默病综合征,绝经与阿尔茨海默病综合征的症状,绝经与阿尔茨海默病综合征治疗【专业知识】疾病简介阿尔茨海默病(Alzheime disease AD)虽是一种病因未明的原发性退行性大脑疾病，但其发病机制与雌激素水平降低影响脑结构功能相关。阿尔茨海默病具有特征性神经病理和神经生化改变，它常常起病隐匿，在几年的时间内缓慢而稳固地发展，常于起病后612年死亡。早发性痴呆综合征于1907年，由Alzheimer首先报道1例50余岁妇女患痴呆症而命名为Alzheimer disease，AD，即早老性痴呆

2、症。另一类发病较迟的痴呆症，曾称为老年性痴呆症。近年来人们认识到此两种疾病的神经病理改变是相同的，因此可视为同一种疾病。疾病病因一、发病原因阿尔茨海默病病因主要有：中枢神经系统的生化递质异常：胆碱乙酰化转移酶浓度及活性减低，导致乙酰胆碱在神经元突触前的合成下降，特别在海马区和颞叶皮质有选择性下降，和近记忆及瞬间记忆关系密切。严重时，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等系统也受损害。遗传因素：有轻度遗传倾向，患者直系亲属发生率为一般人群的4倍。淀粉样蛋白在中枢神经系统沉着。金属铝在脑内积蓄：可导致细胞和代谢障碍为基础的神经细胞蛋白合成受阻，但在病因学上的作用尚未肯定。其他还有病毒学说、免疫紊乱学说

3、及脑损伤学说等。发病危险因素为遗传、高龄、脑供血不足、低教育、Down综合征、头部创伤、高血脂等。保护因素有维生素B6、B12、叶酸等。约10%有阳性家族史的患者有发生本症的遗传缺陷，如：早发病例与位于21染色体的淀粉样前身蛋白(APP)基因突变，位于14染色体早老基因1、1染色体早老基因2突变有关。迟发病例与位于19染色体的载脂蛋白E(ApoE)4等位基因有关。多数患者可能为多病因的联合作用。有关的假说有：淀粉样蛋白的神经毒作用;淀粉样蛋白沉积引起炎细胞浸润，至少与疾病进程有关;ApoE促进淀粉样蛋白的沉积，抑制神经元突起的生长。二、发病机制该病的病理主要表现为脑萎缩，以颞、顶、前额区最明显

4、，脑重可减轻20%30%，大脑皮质神经细胞数量减少35%40%，神经元的突触减少及退行性变性。广泛脑皮质分布的老年斑、神经元纤维缠结和颗粒空泡变性是本病病理三大特征。1.雌激素影响脑结构功能 雌激素对脑结构功能的影响涉及神经细胞、血管结构、神经递质三个方面：(1)神经细胞：雌激素有神经营养作用：胎鼠海马、基底前脑、大脑皮质神经元的体外培养研究显示小剂量结合雌激素能促进神经细胞轴突、树突的生长，突触的形成。雌激素还能促进星状神经胶质细胞发育，支持神经元功能。Toran-Allerand CD发现啮齿类动物基底前脑胆碱能神经元同时有雌激素受体及神经生长因子(NGF)的受体，雌激素可直接营养这些神经

5、元，起NGF辅因子的作用，从而促进神经元的分化、存活、再生，保持其可塑性。雌激素有神经保护作用：Singh M(1995)报道给去势雌鼠雌二醇后，基底前脑保留的神经元较多，NGFmR-NA表达也可恢复正常。显示在有淀粉样蛋白、氧化自由基、谷氨酸盐的体外培养条件下，雌激素有保护海马等区神经元免受损伤的作用。雌激素提高BCL-X蛋白的表达，减少淀粉样蛋白所引起的细胞凋亡。雌激素抑制ApoE的生成，促使淀粉样前身蛋白(APP)产生可溶性淀粉样蛋白增多，淀粉样蛋白的生成减少;对成年人损伤的脑细胞也有促进修复的作用。(2)血管结构：雌激素有扩张血管作用，改善脑的血液供给;采用单光子发射计算机扫描(SPE

6、CT)或正电子发射断层显像(PET)测定区域性脑血流(rCBF)的研究，有报道绝经后妇女rCBF低，尤其在潮热发作时。ERT改善rCBF约增加22%，尤其是颞叶、海马区。雌激素促进一氧化氮(NO)合成酶的表达，降低IL-1的活性、阻断IL-6的生成，从而减少淀粉样蛋白所引起的炎性反应。(3)雌激素对多种神经递质的合成有促进作用：Luine VN等(1985)对去卵巢大鼠注射雌二醇后，发现基底前脑核及其投射区的胆碱乙酰基转移酶(合成乙酰胆碱所必须的酶)活性增加，而且呈量效关系;雌激素拮抗剂能阻断此作用。雌激素也有降低单胺氧化酶(MAO)活性、增加脑内单胺类神经元，5-羟色胺神经元受体的作用。雌激

7、素可能有抗抑郁焦虑作用，从而提高患者的积极性。动物行为的研究显示其学习、记忆功能与雌激素有关。上述的研究同时显示，给去势雌鼠雌二醇后的记忆功能优于未用雌激素的动物。2.阿尔茨海默病的病理生理改变 是弥漫性大脑皮质萎缩，大量神经细胞与突触变性及消失，以基底前脑和海马、新皮质区胆碱能神经元(对学习、记忆功能很关键)最严重。细胞外淀粉样蛋白沉积，形成老年斑;细胞内异常磷酸化的tau蛋白堆积，形成神经元纤维缠结。突触密度减低。合成乙酰胆碱(ACH)所必须的胆碱乙酰基转移酶活性低下。谷氨酸盐、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素能神经元也有累及。3.雌激素与AD病 有报道老年妇女中本症的

8、患病率为老年男性的23倍，调整妇女平均寿命长的因素后仍然高于男性。有心肌梗死史者患AD较多，且患AD者体型较瘦，较易于骨折。Honjo(1995)报道本症患者血雌酮硫酸盐浓度低于年龄相当无AD的对照。血E273.3pmol/L(20pg/ml)的患者血ApoE水平过高，Schonknecht P(2001)报道AD妇女脑脊液E2水平低于无AD妇女，并与脑脊液-A浓度反相关。这些现象提示雌激素缺乏可能增加AD的发病，而雌激素补充治疗(ERT)可能减少发病的危险性。(1)雌激素补充治疗(ERT)与AD发病关系的流行病学研究：1994年后的5个回顾性病例对照研究中4个显示用ERT者患本症的危险性与未

9、用ERT者比较，优势比为0.330.60;但Seshadri s(2001)的病例对照研究报道差异不显著。19932000年后3个前瞻性队列研究显示ERT者发生AD或因AD死亡的相对危险度(RR)为0.690.40;而且Paganini-Hill的研究还显示所用雌激素的剂量大，疗程长，或肥胖，初潮早者RR低。(2)关于ERT治疗AD患者的临床研究：1993年后6个短期、有对照的小样本临床研究，显示ERT对某些AD患者有效，主要为注意力、词语记忆、视物记忆改善，但停药后仍复原，且有子宫出血反应。2000年Mul-natd RA等报道美国32个中心120名轻度及中度AD患者的随机双盲对照研究结果，

10、应用结合雌激素0.625mg/d、1.25mg/d为期1年的AD患者随诊15个月，与用安慰剂的AD患者比较，在临床总体印象变化评分、心境、认知功能(记忆、注意力、语言)、运动功能、日常生活能力等方面未显示有延缓疾病进展或改善症状的作用。Henderson VW等(2000)的36名轻中度AD患者16周的随机双盲对照研究和Wang PN等50例AD患者12周CEE的随机双盲对照研究结果也显示ERT无治疗AD的作用。2个雌、孕激素(醋甲孕酮，MPA)联合治疗的小样本研究显示MPA抵消了雌激素的效果。(3)ERT能否改善无AD老年妇女的认知功能研究报道对词语记忆及流利度、视觉记忆有改善，Yaffe

11、K(2000)报道仅对APOE4阴性的妇女有效，APOE4阳性的妇女无效。但是4个研究显示ERT无效。结果不一致的原因可能是多方面的，如例数少，研究人群不同，测试方法或ERT方案不同，追随期短，绝经年限短等。(4)ERT有无预防AD发病的作用：什么因素引起AD患者选择性的神经元退化尚不清楚，根据基础、流行病学、临床三方面的研究结果提示，雌激素可能调节这一过程。雌激素缺乏可能增加了基底前脑、海马区胆碱能神经元的易感性，可能是发病的因素之一。鉴于雌激素对神经细胞、脑血管结构、神经递质的有益作用，故有可能预防或延迟AD的发病。如果能获证实，将有巨大的意义。但尚需进行大样本、前瞻性、随机、干预性研究才

12、能确定ERT对AD是否确有预防作用，ERT的安全性、合适的剂量及疗程也有待探讨。症状体征一、症状本症的主要临床表现为认知障碍，根据起病早晚可分为两个亚型，65岁以前起病者称为早发型，起病早，症状迅速恶化;65岁以后起病者称为迟发型，起病晚，症状缓慢加重，以记忆障碍为主要表现。痴呆表现为智力衰退和行为及人格的改变，是由于躯体或脑部病变、中毒或情绪障碍等引起的脑功能失调的一种表现，典型的症状是记忆力、抽象思维、定向力等的障碍，同时伴有社会活动能力的减退。1、记忆障碍 患者多为隐匿起病，早期易被患者及家人忽略，主要表现为逐渐发生的记忆障碍，当天发生的事不能记忆，刚刚做过的事或说过的话不记得，熟悉的人

13、名记不起来，忘记约会，忘记贵重物品放何处，词汇减少。早期出现经常性遗忘主要表现近记忆力受损，随后远记忆力也受损，使日常生活受到影响。2、认知障碍 是AD病特征性的临床表现。认知功能是由感觉、知觉、思维、注意力、记忆活动所组成。智能是一种复杂的综合精神活动的功能，与上述四种认知功能密切相关。智能可表现为理解力、计算力、分析力、创造力等。认知功能还包括定向力、自知力等。认知障碍即为上述各方面功能的异常。AD的认知障碍包括记忆丧失、失语、失认、定向计算判断障碍等;性格、行为、情绪也可有改变。掌握新知识、熟练运用及社交能力下降，并随时间的推移而逐渐加重。渐渐出现语言功能障碍，不能讲完整的语句，口语量减

14、少，找词困难，命名障碍，出现错语症，交谈能力减退，阅读理解受损，但朗读可相对保留，最后完全失语;计算力障碍常表现算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能;严重时出现视空定向力障碍，穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，迷路或不认家门，不能画最简单的几何图形;不会使用最常用的物品如筷子、汤匙等，但仍可保留运动的肌力和协调。3、伴随的思维、心境、行为等精神障碍 往往是患者就医的原因，精神症状包括抑郁、情感淡漠或失控、焦躁不安、兴奋和欣快等，主动性减少，注意力涣散，白天自言自语或大声说话，恐惧害怕单独留在家里;部分患者出现片段妄想、幻觉状态和攻击倾向等，有的怀疑自己年老的配偶有外遇;

15、妄想和古怪行为，如怀疑子女偷他的钱物，把不值钱的东西也当作财宝藏匿起来;可忽略进食或贪食;多数患者有失眠或夜间谵妄。4、查体 可发现患者表现坐立不安、易激动、少动、不修边幅、个人卫生不佳。一般视力、视野保持相对完整，无锥体束征和感觉障碍等;步态一般正常，后期可出现小步、平衡障碍等。5%患者可出现癫痫发作和帕金森综合征。根据发病年龄，缓慢进行智能衰退和人格改变，结合实验室检查，可考虑本征。确诊需根据脑病理。临床诊断可有10%的误诊率，主要根据许多高级神经活动量表(如mini mental statescore。MMSS;National Institute of Neurological and

16、 Communicative Disorders and Stroke-AD and Related Dis-orders Associetion criteria，NINCDS-ADRDA)等的测试。用药治疗一、西医1、治疗1.胆碱酯酶抑制剂2.纠正钙稳态失调和抗氧化药物(1)钙拮抗药：尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好效果，我国和德国几乎同时将其用于老年痴呆，结果表明在认知障碍、操作情感和社会行为等方面均有明显改善作用，但对正常人无明显作用。(2)抗氧化药：维生素E可阻止质膜的不饱和脂肪酸过氧化;单胺氧化酶抑制剂司来吉兰，二者对延缓疾病发展有显著作用，改善认知状况;银杏提取物银杏黄酮苷(Egb761)，120mg/d也有显著疗效;褪黑素具有清除活性氧和抗兴奋性神经毒作用，实验证明它可阻止A蛋白诱导的细胞氧化性损伤和细胞内钙的增高以及阻止经培养成神经细胞瘤的死亡，随着年龄增长，体内褪黑素的含量降低，在病人尤为显著，因此该药及其类似物将对痴呆者有补偿治疗作用。3.干扰A形成和沉积的药物 胆碱酯酶抑制剂可减少沉积，雌激素具有提高APP正常代谢