执业中药师考试中药化学总结 第二章生物碱Word文档格式.docx

1、如苦参中的苦参碱、氧化苦参碱，野决明中的金雀花碱等。（二）莨菪烷类生物碱 此类生物碱多来源于鸟氨酸，由莨菪烷环系的C3-醇羟基与有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属。重要的化合物有莨菪碱、古柯碱等。（三）异喹啉类生物碱这类生物碱来源于苯丙氨酸和酪氨酸系，具有异喹啉或四氢异喹啉的基本母核，在植物中分布广泛，数目较多，具有多方面的生物活性。根据其基本结构又分为多种类型，主要类型如下。1.简单异喹啉类 如鹿尾草中的降血压成分萨苏林，是四氢异喹啉的衍生物。2.苄基异喹啉类 苄基异喹啉类又分为1-苄基异喹啉类和双苄基异喹啉类。（1）1-苄基异喹啉类：为异喹啉母核1位连有苄基

2、的一类生物碱。如罂粟中具解痉作用的罂粟碱，乌头中的强心成分去甲乌药碱，厚朴中的厚朴碱等。（2）双苄基异喹啉类：为两个苄基异喹啉通过13个醚键相连接的一类生物碱。 如存在于防己科北豆根中的主要酚性生物碱蝙蝠葛碱，汉防己中的汉防己甲素和乙素。3.原小檗碱类此类生物碱可以看成由两个异喹啉环稠合而成，依据两者结构母核中D环氧化程度不同，又分为小檗碱类和原小檗碱类。前者多为季铵碱，如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱；后者多为叔胺碱，如延胡索中的延胡索乙素。4.吗啡烷类这类化合物具有部分饱和的菲核，如罂粟中的吗啡、可待因，青风藤中的青风藤碱等。（四）吲哚类生物碱 这类生物碱来源于色氨酸，其数目较多，结构复杂，

3、多具有显著的生物活性。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等。吲哚类生物碱主要由色氨酸衍生而成，根据其结构特点，主要分为四类。1.简单吲哚类 如板蓝根、大青叶中的大青素B，蓼蓝中的靛青苷等。2.色胺吲哚类 此类化合物中含有色胺部分，结构较简单。如吴茱萸中的吴茱萸碱。3.单萜吲哚类 这类生物碱的结构较复杂，如萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等。4.双吲哚类 双吲哚类是由两分子单吲哚类生物碱聚合而成的衍生物，如长春花中具有抗癌作用的长春碱和长春新碱。长春碱RCH3 长春新碱RCHO（五）有机胺类生物碱 这类生物碱的结构特点是氮原子不在环状结构内，如麻黄中的麻黄碱，秋水仙中的秋水仙碱，益母草中的益母

4、草碱等。 益母草碱生物碱结构分类总结生物碱类型二级分类结构特点代表化合物吡啶类生物碱简单吡啶类槟榔碱、次槟榔碱、烟碱、胡椒碱双稠哌啶类苦参碱、氧化苦参碱、金雀花碱莨菪烷类生物碱莨菪碱、古柯碱异喹啉类生物碱简单异喹啉类萨苏林苄基异喹啉类罂粟碱、厚朴碱、去甲乌药碱蝙蝠葛碱、汉防己甲（乙）素原小檗碱类小檗碱、延胡索乙素吗啡烷类吗啡、可待因、青风藤碱吲哚类生物碱简单吲哚类大青素B、靛青苷色胺吲哚类吴茱萸碱单萜吲哚类士的宁、利血平双吲哚类长春碱、长春新碱有机胺类生物碱麻黄碱、秋水仙碱、益母草碱第二节生物碱的理化性质一、性状多为结晶形固体，少数为非晶形粉末；具有固定的熔点，有的具有双熔点，个别的仅具有分解

5、点；少数小分子生物碱为液体，如烟碱、毒芹碱、槟榔碱。生物碱多具苦味,少数呈辛辣味或其他味道,如甜菜碱具有甜味。生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、蛇根碱呈黄色，药根碱、小檗红碱呈红色等。个别生物碱在可见光下无色，而在紫外光下显荧光，如利血平。个别小分子固体及少数呈液态的生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸气蒸馏法提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。性质液态烟碱、毒芹碱、槟榔碱甜味甜菜碱具有颜色小檗碱、蛇根碱呈黄色药根碱、小檗红碱呈红色紫外光下显荧光利血平挥发性麻黄碱、烟碱升华性咖啡因二、旋光性含有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱都有旋光性，且多为左旋。旋光性影响因素：手性碳构型、

6、测定溶剂、pH值、温度、浓度等。麻黄碱在水中呈右旋性，在三氯甲烷中呈左旋性；烟碱在中性条件下呈左旋性，在酸性条件下呈右旋性；北美黄连碱在95%以上乙醇中呈左旋性，在稀乙醇中呈右旋性；在中性条件呈左旋性，在酸性条件下呈右旋性。通常左旋体的生理活性比右旋体强。（少数右旋体生物活性强于左旋体，如d-古柯碱的局部麻醉作用强于-古柯碱）三、溶解性（一）游离生物碱1.亲脂性生物碱多数仲胺碱和叔胺碱为亲脂性易溶于乙醚、苯和卤烃类（二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳）等有机溶剂，尤其在三氯甲烷中溶解度较大。可溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯等。不溶或难溶于水，但溶于酸水。仲胺碱、叔胺碱、季铵碱 2.亲水性生物碱（1）

7、 季铵碱型生物碱：为离子型化合物，易溶于水和酸水，可溶于甲醇、乙醇及正丁醇等极性较大的有机溶剂，难溶于亲脂性有机溶剂。（2）含N-氧化物结构的生物碱：具有配位键,可溶于水，如氧化苦参碱。氧化苦参碱（3） 小分子生物碱：少数分子较小而碱性较强的生物碱，既可溶于水，也可溶于三氯甲烷，如麻黄碱、烟碱等。麻黄碱 （4） 酰胺类生物碱：由于酰胺在水中可形成氢键，所以在水中有一定的溶解度，如秋水仙碱、咖啡碱等。秋水仙碱3.具有特殊官能团的生物碱（1）具有酚羟基或羧基的生物碱：具有酸、碱两性，故即可溶于酸水，又可溶于碱水。具有酚羟基的生物碱（又称酚性生物碱），可溶于氢氧化钠等强碱性溶液，如吗啡；具有羧基的生

8、物碱，可溶于碳酸氢钠等弱碱溶液，如槟榔碱。（2）具有内酯或内酰胺结构的生物碱：在强碱性溶液中加热，其内酯（或内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水，酸化后环合析出，如喜树碱、苦参碱等。酯的碱水解（二）生物碱盐一般易溶于水，可溶于甲醇、乙醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐水溶性大于大分子有机酸盐。有些生物碱盐难溶于水，如小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐等。类型溶解性游离生物碱亲脂性生物碱大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性，一般能溶于有机溶剂，尤其易溶于亲脂性有机溶剂，特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水亲水性生物碱主要指季铵

9、碱和某些含氮-氧化物的生物碱，可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂具特殊官能团的生物碱两性生物碱即可溶于酸水，也可溶于碱水，但在pH8-9时易产生沉淀具内脂或内酰胺结构在碱水中，其内酯（或内酰胺）结构可开环形成羧酸盐溶于水中，继之加酸复又还原生物碱盐一般溶解性易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。生物碱在酸水中成盐溶解，调碱性后又游离不同的酸的盐通常生物碱的无极酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐四、碱性生物碱分子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。生物碱生物碱盐（一）碱性强弱的表示方法生物碱碱性强

10、弱用pKa表示，pKa越大，碱性越强。生物碱的碱性强弱与pKa的关系：pKa2为极弱碱，如酰胺、N-五元芳杂环类生物碱。pKa27为弱碱，如芳香胺、N-六元芳杂环类生物碱。pKa711为中强碱，如脂肪胺、脂杂环类生物碱。pKa11以上为强碱，如季铵碱、胍类生物碱。生物碱分子中碱性基团的pKa值大小顺序一般是：胍基季铵碱N-烷杂环脂肪胺芳香胺N-芳杂环酰胺吡咯。 胍基吡咯（二）碱性强弱与分子结构的关系碱性强弱影响因素：氮原子的杂化方式电子云密度（电性效应）空间效应分子内氢键。1.氮原子的杂化方式碱性随杂化程度的升高而增强，即sp3sp2sp。如四氢异喹啉（pKa9.5）为sp3杂化；吡啶（pKa

11、5.17）和异喹啉（pKa5.4）均为sp2杂化；氰基呈中性，因其为sp杂化。季铵碱的碱性强（pKa11.5以上）则是因羟基以负离子形式存在，类似无机碱。2.电性效应电性效应（包括诱导效应和共轭效应），能影响N原子上电子云排布，从而影响碱性的大小。（1）诱导效应生物碱分子中的氮原子上的电子云密度可受氮原子附近供电基（如烷基）或和吸电基（如各类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响。供电诱导使氮原子上电子云密度增加，碱性增强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。如麻黄碱的碱性（pKa9.58）强于去甲麻黄碱（pKa9.O0），即是由于麻黄碱氮原子上的甲基供电诱导的结果。而二者的碱性弱于苯异

12、丙胺（pKa9.80），则因前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电诱导的结果。麻黄碱（pKa9.58）去甲麻黄碱（pKa9.00）苯异丙胺（pKa9.80）特例：季铵型小檗碱是由醇胺型异构而来，季铵型稳定，故呈强碱性；蛇根碱分子中氮原子的、位有双键，氮原子的未共用电子对与双键的电子可发生转位，形成季铵型共轭酸，因而碱性强。醇胺型小檗碱季胺型小檗碱（pKa11.50） 有些生物碱的叔胺氮原子处于稠环的桥头，虽然有、-双键或-羟基，由于分子刚性结构而不能发生转位使叔胺变为季铵型，其双键或羟基只能起吸电子诱导效应，而使碱性减弱。如阿马林、新士的宁的碱性均小于士的宁。阿马林（pKa3.15）新士的宁（pK

13、a3.15） 士的宁（pKa8.20）（2）共轭效应：当生物碱分子中氮原子的孤电子对与电子基团共轭时，一般使生物碱的碱性减弱。常见的有苯胺和酰胺两种类型。苯胺型：苯胺氮原子上的孤电子对与电子形成p-共轭体系后，其碱性减弱。如环己胺的碱性（pKa10.64）大于苯胺（pKa4.58），后者显然为共轭效应所致。环已胺（pKa10.64）苯胺（pKa4.85） 毒扁豆碱（N2pKa1.76，N3pKa7.88）酰胺型：酰胺氮原子上的孤电子对与羰基形成p-共轭效应，使其碱性极弱。如胡椒碱、秋水仙碱或咖啡碱等。胡椒碱（pKa1.42） 秋水仙碱（pKa1.84）咖啡碱（pKa1.22）并非所有的p-共轭

14、效应都能使生物碱的碱性减弱。如含胍基的生物碱，胍基接受质子形成季铵离子，呈更强的p-共轭，且具有高度共轭稳定性，而显强碱性。胍（pKa13.6）3.空间效应氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。如麻黄碱碱性小于去甲麻黄碱，山莨菪碱碱性介于东莨菪碱与莨菪碱之间，以及利血平碱性较弱等。甲基麻黄碱（pKa9.30）麻黄碱（pKa9.58）莨菪碱（pKa9.65） 东莨菪碱（pKa7.50）山莨菪碱 利血平（pKa2.93）4.氢键效应当生物碱成盐后，氮原子附近如有羟基、羰基，并处于有利于形成稳定分子内氢键时，氮上的质子不易离去，其共轭酸稳定，则碱性强。如

15、钩藤碱的碱性大于异钩藤碱碱性。钩藤碱的共轭酸 异钩藤碱的共轭酸对于具体生物碱来说，若影响碱性的因素不止一个，则需综合考虑。一般来说，空间效应与诱导效应共存，空间效应居主导地位；共轭效应与诱导效应共存，共轭效应居主导地位。影响因素典型化合物杂化方式四氢异喹啉异喹啉电性效应苯异丙胺麻黄碱去甲麻黄碱（诱导效应）胡椒碱、秋水仙碱、咖啡碱碱性弱（共轭效应）空间效应莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱氢键效应钩藤碱异钩藤碱五、沉淀反应生物碱在酸性水或稀醇中（苦味酸试剂可在中性条件下进行），与某些试剂生成难溶于水的复盐或络合物的反应称为生物碱沉淀反应。（一）常用的生物碱沉淀试剂试剂名称组成 反应特征碘化铋钾试剂KBiI4

16、黄色至橘红色无定性沉淀碘化汞钾试剂K2HgI4 类白色沉淀碘-碘化钾试剂KI-I2 红棕色无定性产点硅钨酸试剂SiO2-12WO3.nH2O浅黄色或灰白色饱和苦味酸试剂2,4,6-三硝基苯酚黄色沉淀或结晶雷氏铵盐试剂NH4Cr（NH3）2（SCN）4 红色沉淀或结晶 （二）沉淀反应的条件及阳性结果的判定1.反应条件除苦味酸试剂外，其他生物碱沉淀反应一般都在酸性水溶液中进行。原因：生物碱在酸性条件下成盐，易溶于水与沉淀试剂反应，所生成沉淀易于观察。2.阳性结果的判断利用沉淀反应鉴别生物碱时，应注意假阴性和假阳性反应。判定注意事项：对生物碱定性鉴别时，应用三种以上试剂分别进行反应，均阳性或阴性方有

17、可信性。仲胺一般不易与生物碱沉淀试剂反应，如麻黄碱、吗啡、咖啡碱等。水溶液中如有蛋白质、多肽、氨基酸、鞣质等亦可与此类试剂产生阳性反应，故应在被检液中除掉这些成分。（具体方法：利用酸提碱沉得方法使生物碱游离，萃取使其与杂质分离）3.沉淀反应的应用用于检查生物碱的有无。可用于试管定性反应和色谱的显色剂。在生物碱的提取分离中可指示提取、分离终点。个别沉淀试剂可用于分离纯化生物碱，如雷氏铵盐可用于沉淀分离季铵碱。某些生物碱沉淀反应可用于生物碱的定量，如硅钨酸试剂反应。六、显色反应某些生物碱能与一些试剂反应生成不同颜色的产物，这些试剂成为生物碱显色剂。常用的生物碱显色剂试剂名称颜色特征Mandelin

18、 试剂 莨菪碱及阿托晶显红色（1%钒酸铵的浓硫酸溶液）土的宁显蓝紫色，奎宁显浅橙色Macquis 试剂吗啡显紫红色（含少量甲醛的浓硫酸）可待因显蓝色 吗啡显蓝色渐转棕色，小糪碱显棕绿色（1%钼酸纳或钼酸铵的浓硫酸溶液）利血平显黄色渐转蓝色，乌头碱显黄棕色一些显色剂，如溴麝香草酚蓝、溴麝香草酚绿等，在一定pH条件下能与一些生物碱生成有色复合物，这种复合物能被三氯甲烷定量提取出来，可用于生物碱的含量测定。第三节生物碱的提取与分离一、总生物碱的提取挥发性生物碱如麻黄碱可用水蒸气蒸馏法提取。可升华的生物碱如咖啡碱可用升华法提取。提取方法溶剂方法纯化水或酸水提取法0.1%1%的硫酸、盐酸或醋酸、酒石酸溶

19、液浸渍、渗漉、回流、连续回流（1）阳离子树脂交换法（2）萃取法醇类溶剂甲醇、乙醇酸水-碱化-萃取法处理去除脂溶性杂质亲脂性有机溶剂提取法三氯甲烷、苯、乙醚以及二氯甲烷等同上附：阳离子交换树脂法将总碱的酸水提取液通过强酸型阳离子交换树脂柱，使酸水中生物碱阳离子交换在树脂上，而非生物碱化合物则流出柱外，用中性水或乙醇进一步洗除柱中的杂质。将交换后的树脂晾干，用氨水碱化至pH值为l0左右，使生物碱从树脂中游离出来，再用三氯甲烷或乙醚等有机溶剂回流提取，回收溶剂即可得到总生物碱。也可用含氨水的乙醇洗脱液直接洗脱，中和洗脱液，回收乙醇即得总生物碱。二、生物碱的分离（一）生物碱的初步分离将总生物碱按碱性强

20、弱、酚性有无及是否水溶性初步分成5个部分，一般分离流程如下：生物碱的初步分离流程图（二）生物碱单体的分离1.利用生物碱的碱性差异进行分离 方法：酸水-碱化-萃取法注意：强碱在弱酸性条件下能形成生物碱盐，易溶于水；弱碱则需在较强酸性条件下形成生物碱盐而溶于水。成盐后，弱碱盐在弱碱条件下即可转变成游离生物碱，易溶于亲脂性有机溶剂；强碱盐则需在较强碱性条件下转变成游离生物碱，溶于亲脂性有机溶剂。总碱中各生物碱的碱性不同，可用pH梯度萃取法进行分离。具体方法有两种：总生物碱溶于亲脂性有机溶剂， pH由高至低依次萃取，生物碱可按碱性由强至弱先后成盐依次被萃取出而分离总生物碱溶于酸水，逐步加碱使pH值由低

21、至高分离。对于碱性有差别的两种生物碱，可采用调pH后简单萃取法分离。如从洋金花的乙醇浸出液中分离莨菪碱和东莨菪碱，利用二者碱性差别进行分离。莨菪碱（pKa9.65）东莨菪碱（pKa7.50）2.利用溶解度差异进行分离游离生物碱：如苦参中苦参碱和氧化苦参碱的分离。（氧化苦参碱的极性大于苦参碱，难溶于乙醚）汉防己中汉防己甲素和汉防己乙素的分离。（汉防己甲素的极性小于汉防己乙素，可溶于冷苯）生物碱盐：如麻黄中分离麻黄碱、伪麻黄碱。（在草酸中溶解度不同，麻黄碱溶解度小于伪麻黄碱）3.利用特殊官能团进行分离（两性）含羧基的生物碱能与碳酸氢钠生成羧酸盐而溶于水，可与其他碱分离；酚性生物碱的酚羟基具有弱酸性

22、，可与氢氧化钠溶液生成盐溶于水，而与其他非酚性生物碱分离。如在阿片生物碱中，吗啡具酚羟基而可待因无酚羟基，可用5%氢氧化钠分离。内酯或内酰胺结构的生物碱可在碱性水液中加热开环生成溶于水的羧酸盐而与其他生物碱分离，在酸性下又环合成原生物碱而沉淀，如喜树碱。4.利用色谱法进行分离（1）吸附柱色谱 常用氧化铝或硅胶作为吸附剂，有时也用纤维素、聚酰胺等。以苯、氯仿、乙醚等亲脂性有机溶剂或以其为主的混合溶剂系统作洗脱剂。（2）分配柱色谱 对某些结构特别相近的生物碱，可采用分配色谱法。如三尖杉中的抗癌生物碱三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的分离（R1：三尖杉酯碱；R2：高三尖杉酯碱），两者结构仅差一个亚甲基。具体

23、方法是以硅胶为支持剂，以pH5.0缓冲液为固定相，pH5.0缓冲液饱和的三氯甲烷溶液洗脱，首先洗脱的是高三尖杉酯碱，中间部分是二者的混合物，最后部分是三尖杉酯碱。5.高效液相色谱法（HPLC）优点：分离效能好、灵敏度高、分析速度快。色谱柱类型：硅胶吸附色谱柱，C18反相色谱柱。此外，制备型薄层色谱、干柱色谱、中压或低压柱色谱等也常用于分离生物碱。分离原理要点利用碱性差异分离pH梯度萃取利用溶解度差异分离苦参（乙醚）、防己（冷苯）、麻黄（草酸）利用特殊官能团分离羧基、酚羟基、内酯与内酰胺利用色谱法分离吸附色谱、分配色谱高效液相色谱法三、水溶性生物碱（季铵碱）的分离（一）沉淀法实验室常用雷氏铵盐试

24、剂纯化季铵碱。（二）溶剂法利用水溶性生物碱能够溶于极性较大而又能与水分层的有机溶剂（如正丁醇、异戊醇或氯仿-甲醇的混合溶剂等）的性质，用这类溶剂与含这类生物碱的碱水液反复萃取，使水溶性生物碱与强亲水性的杂质得以分离。四、生物碱的色谱检识常用方法：薄层色谱法、纸色谱法、高效液相色谱法和气相色谱法（一）薄层色谱法1.吸附薄层色谱法（1）吸附剂吸附剂常用硅胶和氧化铝。硅胶适用注意：硅胶为酸性吸附剂，易造成拖尾或复斑，影响分离效果。可在涂铺硅胶薄层时加稀碱（0.10.5mol/L氢氧化钠）或缓冲溶液，制成碱性薄板；或使色谱过程在碱性条件下进行，即在展开剂中加入少量碱性试剂，如二乙胺、氨水等。氧化铝本身显弱碱性，不经处理便可用于分离和检识生物碱，一般较常用，特别适合分离亲脂性较强的生物碱。（2）展开剂展开剂系统多以亲脂性溶剂为主，一般以三氯甲烷为基本溶剂。若Rf值太小，加入适量甲醇、丙酮等极性较大的溶剂；若Rf值太大，加入适量苯、环己烷等极性较小的溶剂。在展开剂中加入少量碱性试剂，如二乙胺、