黄韬评价AI安全性.ppt

1、评价辅助治疗研究中评价辅助治疗研究中芳香化酶抑制剂的安全性芳香化酶抑制剂的安全性同济大学附属协和医院同济大学附属协和医院 黄韬教授黄韬教授AIAI和和TAMTAM益处和风险的权衡益处和风险的权衡降低总复发风险降低总复发风险降低远处转移风险降低远处转移风险降低对侧乳腺癌风险降低对侧乳腺癌风险骨保护作用骨保护作用心血管保护作用心血管保护作用绝经症状绝经症状泌尿生殖系统症状泌尿生殖系统症状子宫内膜癌子宫内膜癌血栓栓塞血栓栓塞绝经症状绝经症状骨骼肌肉症状骨骼肌肉症状骨质丢失骨质丢失TAMAIAITAMTAM辅助治疗金标准地位受到挑战辅助治疗金标准地位受到挑战直到2004年,TAM 5年治疗一直是HR+

2、早期乳腺癌的标准内分泌辅助治疗1同时，同时，TAMTAM与以下威胁生命的不良事件相关与以下威胁生命的不良事件相关 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 中风中风 肺栓塞肺栓塞 子宫内膜癌子宫内膜癌 近年来，全球规模的辅助治疗临床研究结果的发表显示，初始使用AI较TAM更降低了复发风险，尤其是降低术后的最初2年复发风险高峰2初始使用初始使用AIAI较较TAMTAM减少妇科症状、深静脉血栓、血栓栓塞事件和子宫内膜癌减少妇科症状、深静脉血栓、血栓栓塞事件和子宫内膜癌的发生的发生鉴于疗效和安全性，AI挑战了TAM的金标准地位1.Early Breast Cancer Trialists Collaborative

3、 Group.1.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.LancetLancet.2005;365:1687-717;2.Saphner et al.2005;365:1687-717;2.Saphner et al.J Clin OncolJ Clin Oncol.1996;14:2738-46.1996;14:2738-46.AIAI和和TAMTAM在辅助治疗中不良事件的比较在辅助治疗中不良事件的比较热潮红、妇科症状、血栓栓塞血脂变化心血管事件关节痛骨质丢失热潮红症状：热潮红症状：AI较较TAM少少（BIG1-98和和ATAC)

4、51个月分析限于单药治疗组.ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates et al.J Clin Oncol.2007;25:E-pub;Coombes et al.Lancet.2007;369:559;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.发生率发生率%阿那曲唑来曲唑依西美坦他莫昔芬安慰剂P0.0001P0.001P=0.07P=0.00368个月51个月56个月30个月26个月P0.001安慰剂妇科症状妇

5、科症状/子宫内膜癌：子宫内膜癌：AI较TAM和安慰剂少51个月分析仅限于单药治疗组个月分析仅限于单药治疗组.Refs.:ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Coates et al.J Clin Oncol.2007;25:486;Coombes et al.Lancet.2007;369:559;Jakesz et al.Breast Cancer Res Treat.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.研究研究随访随访(月月)AIAI对照药物对照药物事件

6、事件AI vs Ref.(%)AI vs Ref.(%)P PATAC68ANATAM阴道分泌物3.5 vs 13.20.0001阴道出血5.4 vs 10.20.0001子宫内膜癌0.2 vs 0.80.02BIG 1-9851LETTAM阴道出血3.8 vs 8.30.001子宫内膜癌0.16 vs 0.7NRIES56EXETAM严重妇科症状5.9 vs 9.00.0002阴道出血4.6 vs 6.50.008子宫内膜增生0.1 vs 1.0MA-1730LET安慰剂阴道出血6 vs 80.0050.0001血栓事件：血栓事件：AIAI较较TAMTAM少少 5151个月分析仅限于单药治疗

7、组个月分析仅限于单药治疗组.Refs.:ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Coates et al.J Clin Oncol.2007;25:486;Coombes et al.Lancet.2007;369:559;Jakesz et al.Breast Cancer Res Treat.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.研究研究随访随访(月月)AIAI对照药物对照药物事件事件AI vs Ref.(%)AI vs Ref.(%)P PATACATAC6

8、868ANAANATAMTAM静脉血栓静脉血栓深静脉血栓深静脉血栓2.8 vs 4.52.8 vs 4.51.6 vs 2.41.6 vs 2.40.00040.0004 0.02 0.02BIG 1-98BIG 1-98 5151 LETLETTAMTAM血栓栓塞血栓栓塞1.0 vs 2.41.0 vs 2.42.0 vs.3.82.0 vs.3.8 0.0010.001IESIES5656EXEEXETAMTAM血栓栓塞血栓栓塞1.2 vs.2.31.2 vs.2.30.0040.004MA-17MA-173030LETLET安慰剂安慰剂0.4 vs 0.20.4 vs 0.2NRNRAI

9、AI和和TAMTAM在辅助治疗中不良事件的比较在辅助治疗中不良事件的比较热潮红、妇科症状、血栓栓塞AI较TAM少血脂变化心血管事件关节痛骨质丢失高胆固醇血症：AI较TAM多，与安慰剂相当研究研究随访随访(月月)AI对照对照事件事件AI vs Ref(%)风险比风险比P值值ATAC68ANATAM高胆固醇血症9 vs 3.52.57NRBIG 1-98*51LETTAM高胆固醇血症50.6*vs 24.6*NR.001IES55EXETAM高胆固醇血症8.8 vs 7.61.160.14ABCSG-8/ARNO 9528ANATAMNRITA36ANATAM脂质代谢紊乱9.3 vs 4.02.3

10、30.04MA.1730LET安慰剂所有分级16 vs 161.000.7951个月分析仅限于单药治疗组个月分析仅限于单药治疗组.*大多数分级较低大多数分级较低(1-2级级)Anastrozole PI;Boccardo et al.J Clin Oncol.2005;23:5138;Lancet.2007;369:559-70;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262;Jakesz et al.Lancet.2005;366:455;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates et al.J

11、Clin Oncol.2007;25:486.AIAI较较TAMTAM高胆固醇血症事高胆固醇血症事件的增加件的增加部分是由于部分是由于TAMTAM的降低血脂作用的降低血脂作用 10个临床研究(6个与安慰剂比较);657位患者 所有试验结果显示血脂水平降低 中位下降幅度:12.5%(范围317)主要是LDL的降低Herrington&Klein.Womens Health Issues.2001;11:95.BIG1-98BIG1-98：来曲唑和：来曲唑和TAMTAM两组血清两组血清总胆固醇总胆固醇均降低，均降低，TAMTAM组降低更多更早组降低更多更早与基线比较，变化与基线比较，变化%年年20

12、0150100500-50-100Coates A et al.Presented at:ASCO 2007,Abstract 521.0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.0L=3214L=3214 L=2833L=2833L=2833L=2833L=2803L=2803L=2745L=2745L=2241L=2241L=1676L=1676L=1126L=1126 L=891L=891 L=615L=615 L=487L=487T=3232T=3232 T=2848T=2848T=2857T=285

13、7T=2834T=2834T=2694T=2694T=2167T=2167T=1647T=1647T=1111T=1111 T=1895T=1895T=625T=625 T=465T=465来曲唑他莫昔芬MA17:MA17:来曲唑和安慰剂的来曲唑和安慰剂的脂质参数变化一致脂质参数变化一致Wasan et al.Ann Oncol.2005;16:707.LDL总胆固醇总胆固醇012345678B6 mo1 y2 y3 yCholesterol(mmol/L)LPHDL012345678B6 mo1 y2 y3 yHDL cholesterol(mmol/L)LP012345678B6 mo1

14、y2 y3 yLDL cholesterol(mmol/L)LP甘油三酯甘油三酯012345678B6 mo1 y2 y3 yTriglycerides(mmol/L)LPL=来曲唑;P=安慰剂*P0.05*BIG 1-98 BIG 1-98 试验要求：血胆固醇值每试验要求：血胆固醇值每6 6个月收集一次个月收集一次 ATAC ATAC 试验：血胆固醇试验：血胆固醇不是不是必须要求的监测项目必须要求的监测项目ATAC Trialists Group Lancet 2005;365:602.Thurlimann B et al.N Engl J Med 2005;353(26):2747-57.

15、BIG1-98是唯一主动收集高胆固醇血症是唯一主动收集高胆固醇血症的的AI辅助治疗研究辅助治疗研究AIAI和和TAMTAM在辅助治疗中不良事件的比较在辅助治疗中不良事件的比较热潮红、妇科症状、血栓栓塞：AI较TAM少血脂变化：因TAM有轻度雌激素样作用，故能起保护作用心血管事件关节痛骨质丢失研究研究随访随访 (月月)AIAI对照药物对照药物事件事件AI vs Ref.(%)AI vs Ref.(%)P P值值ATAC68ANATAM缺血性心血管病 心肌梗死 缺血性脑血管病 4.1 vs 3.41.2 vs 1.12.0 vs 2.80.1NR0.03BIG 1-9851LETTAM所有心脏事件

16、缺血性心脏病心力衰竭缺血性脑血管意外/短暂性脑缺血发作5.5 vs 5.02.2 vs 1.71.0 vs 0.61.4 vs 1.40.480.210.140.90IES3158EXETAM心血管疾病心肌梗死42.6 vs 39.21.3 vs 0.80.110.08ABCSG-8/ARNO 9528ANATAM心肌梗死1 vs 11.0MA1730LET安慰剂心血管疾病 心肌梗死5.8 vs 5.60.3 vs 0.40.76NRArimidex(anastrozole)PI;Update of Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527;Coombes et al.N Engl J Med.2004;350:1081;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262;Howell et al.Lancet.2005;365:60;Jakesz et al.Lancet.2005;366:455;Coates et al.J Clin Oncol.2007;25:486