002丸剂车间纯化水系统C验证方案Word下载.docx

1、文 件 会 签本文件应在质量管理部经理授权下由北京御生堂石家庄制药有限公司验证小组起草。因此，该文件在生效前应由北京御生堂石家庄制药有限公司质量管理部批准，并由相关部门负责人授权。起草人:部门姓名职务签名日期设备管理员审核人:经理生产管理部质量管理部批准人：质量受权人 1. 概述 5 11 安装确认 1713性能确认 2614 附件 28 偏差汇总表 33 偏差报告表 34 设备验证总结报告表 35 1. 概述我公司的纯化水设备，是由长春市中兴药械设备厂设计生产、安装调试的，产量为1T/h.其原理如下;原水经石英砂机械过滤器、活性炭过滤器、精密过滤器、除去水中悬浮物、胶体、有机物、游离氯及3u

2、m以上的粒径微粒，再通过一级反渗透膜（RO）和离子交换系统除去水中的电解质成为纯化水。纯化水工艺流程图 制水系统均采用304不锈钢材质焊接，定期采用巴氏消毒灭菌，（每周一次），确保管路无微生物滋生，确保纯化水的水质符合工艺要求。设备名称制水间纯化水机组设备编号出厂编号型 号出厂日期生产厂家启用时间使用部门管 理 员2. 验证的目的为确认该纯化水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合生产工艺要求，确保生产出质量合格，稳定的纯化水，特制订本验证方案，对纯化水制备系统进行验证。3. 适用范围 本方案适用于本公司的FIS-1000反渗透纯化水系统的安装确认、运行确认和性能确认。4. 验证依据： 药品生

3、产质量管理规范2010版 药品生产验证指南2003版 “纯化水系统标准操作规程”文件编号：5.接受标准：5.1. 纯化水质量标准（2010年药典标准）表一项目接受标准性状无色的澄清液体，无臭，无味。检查酸碱度应符合规定硝酸盐0.000 006%亚硝酸盐0.000 002%电导率氨0.000 03%不挥发物1mg重金属0.000 01%微生物限度细菌、霉菌、酵母菌总数80个/ml6.验证小组职责6.1验证小组组成组长组员质保部生产技术部制水间操作员丸剂车间车间主任中心化验室化验员6.2职责6.2.1组长6.2.1.1.负责验证方案和验证报告的审核；6.2.1.2负责验证工作的组织和协调，确保验证

4、工作的顺利实施；6.2.1.3负责组织验证过程中产生的偏差的调查和处理；6.2.1.4负责验证前的人员培训。6.2.2设备工程部6.2.2.1负责验证方案和验证报告的起草；6.2.2.2负责验证方案的实施，确保验证数据的真实性和完整性；6.2.2.3.负责验证数据的汇总、分析；6.2.2.4.参与验证过程中产生的偏差的调查和处理；6.2.2.5负责参加验证前的人员培训。6.2.3.生产管理部6.2.3.1参与验证方案和验证报告的审核；6.2.3.2协助设备工程部进行验证方案的实施，确保验证数据的真实性和完整性；6.2.3.3 协助设备工程部进行验证数据的汇总、分析；6.2.3.4协助设备工程部

5、进行验证过程中产生的偏差的调查和处理；6.2.3.5负责参加验证前的人员培训。6.2.4中心化验室6.2.4.1.负责验证实施过程中与检测有关的活动，确保检验数据的准确性和有效性；6.2.4.2参与验证方案和验证报告的审核；6.2.4.3负责检测过程中产生的OOS的调查和处理；6.2.4.4负责参加验证前的人员培训。6.2.5质量保证部6.2.5.1参与验证方案的审核；6.2.5.2负责验证过程中各车间取样点的取样和送检。6.2.5.3负责验证过程的监督和组织协调工作，确保验证数据的有效性；6.2.5.4负责验证过程中产生的偏差的收集；6.2.5.5负责组织验证过程中产生的偏差的调查和处理；6

6、.2.5.6负责组织验证小组成员参加验证前的人员培训，确保验证的顺利实施。7.风险评估根据新版GMP的要求，纯化水系统在验证前，应通过风险评估确定验证的范围和程度。结合本公司采用的风险评估工具（FMEA），对本套纯化水系统的验证范围和程度做如下分析：风险分级评分标准：严重性S可能性O可检测性D风险优先级 RPN = SO1低高RPN7可以接受，无需采取措施。2中8RPN16一定程度上接受，但应按风险优先级采取措施，尽可能降低风险。3RPN16或严重程度4不能接受，尽快采取措施降低风险。4关键极高极低FMEA表影响因素采取的措施前风险级别采取措施后危害导致失败可能的原因RPNP饮用水微生物或其它

7、项目超标饮用水水质不合格12定期检测饮用水水质，确保饮用水符合标准要求活性炭过滤器导致有机氯不能有效去除活性炭失效根据管理规程定期更换活性炭，以确保活性炭的吸附性。精密过滤器导致大颗粒微粒进入反渗透膜堵塞反渗透膜。精密过滤器损坏或堵塞。定期检测反渗透膜的完整性，通过精密过滤器前后压差判断精密过滤器是否堵塞制表人/日期： 审核人/日期： 批准人/日期：阻垢剂水不能及时软化导致反渗透膜大量钙镁离子沉积影响出水量或水质阻垢剂不合格或失效保持一定量的阻垢液量，并每次对购进的阻垢液进行检测确保质量合格反渗透膜导致生产的水微生物超标或产水量达不到要求反渗透膜长期使用或长时间放置后染菌或结垢堵塞16严格按管

8、理规程操作定期反洗如长期不用应按规程规定进行保存巴氏消毒导致微生物超标板框式换热器损坏或换热的预期目的按纯化水检测周期，定期检测纯化水储罐中的微生物接近警戒线要查清原因呼吸器导致呼吸器染菌或达不到空气过滤的目的，导致纯化水微生物超标呼吸器未按规程要求进行定期清洗消毒按工艺要求定期对储罐呼吸器进行消毒处理。文件资料误导操作导致纯化水不合格操作性文件制定不正确误导操作文件制定审核严格按管理规程要求进行，确保文件的正确性人员培训由于人员培训部到位，导致误操作人员培训不到位误操作18除做好定期培训外，增加对操作人员执行力的检查输送管道导致纯化水输送系统水排不净，滋生微生物纯化水输送管道安装不符合要求局

9、部下沉或坡度不达标输送管道安装一定要符合要求报纸一定的坡度，不能有局部下沉的情况电导率仪导致纯化水电导率超标电导率仪损坏或检测部准确安装仪表仪器管理规程定期校验和鉴定。纯化水流速由于水流速低导致微生物滋生纯化水循环系统水流速到不到要求按工艺要求确保纯化水输送系统流速不低于0.9m/s8.验证时间安装确认（IQ）：_年_月_日至_年_月_日运行确认（OQ）：性能确认（PQ）：（1）第一周期：_年_月_日至_年_月_日（2）第二周期：（3） 第三周期：9. 人员培训：9.1人员培训确认9.1.1.目的 确认参与验证的所有人员均经过必要的培训，熟悉设备的性能和验证的实施程序、突发事件或偏差的汇报及处

10、理程序、验证过程中的注意事项、记录的填写等，确保验证数据的真实性、准确性和有效性，确保验证工作的顺利实施。9.1.2.方法9.1.2.1.验证前培训的组织和实施 现场QA负责组织验证小组人员按时参加培训，填写培训记录； 项目验证组长负责验证前的人员培训； 项目小组成员负责按时参加验证前的人员培训。9.1.2.2.确认方法 检查人员培训记录，并将检查结果填写在“9.1.4”的表格中。9.1.2.3.可接受标准验证项目小组成员培训出勤率100%，考试合格率100%。9.1.2.4.记录 培训时间： 年 月 日考核方式考试成绩符合要求提问是 否质量保证部操作工出勤率，%考试合格率，% 填表人/日期：

11、 复核人/日期：9.1.2.5.偏差描述及结果确认 确认人/日期：10.文件确认10.1目的 确认验证所需文件、资料齐全，满足验证要求。10.1.1方法：按下面所列文件清单进行逐项检查。序号文件名称文件编号检查结果已批准 未批准最新版 过期纯化水系统标准操作规程纯化水系统清洁消毒标准操作规程纯化水系统维护保养标准规程呼吸器清洁消毒标准操作规程5纯化水检验标准操作规程6纯化水质量标准78填表人/日期：10.1.2.可接受标准所有验证所需文件均已经过批准生效，且为最新版本。10.1.3. 偏差描述及结果确认10.2仪器仪表确认10.2.1目的确认验证所需仪器、仪表已经过校验，且在校验有效期内，以保

12、证确认结果的准确性。10.2.2.确认方法检查验证所用仪器、仪表是否已经校验，有校验证书，且在有效期内，并将检查结果填写在“10.2.4”的表格中。10.2.3.可接受标准验证所需仪器、仪表均经过校验，有校验证书，且在有效期内。10.2.4.确认记录仪器、仪表名称型号编号校验证书编号校验结果有效期至流量计压力表9.3.1 偏差描述及结果确认11.安装确认11.1安装确认所需文件资料：设备工程部在设备开箱验收后建立设备档案，整理使用说明书等技术资料，归档保存（见表1）资料名称 设备档案编号存放处系统流程原理图、使用说明书纯化水系统安装调试记录设备及管道材质报告单设备开箱验收单11.2 关键性仪表

13、及消耗性备品：列出关键性仪表及消耗性备品的目录（附件2）、汇总统计、作为纯化水系统的关键资料，用来与仪器以后的变动作比较。11.3 纯化水制备装置的安装确认：11.3.1 纯化水系统制水设备的安装确认：主要包括：多介质过滤器、活性碳过滤器、一级反参透装置、二级反渗透装置、水泵、巴氏消毒器等。应检查的项目包括：（1）饮用水供应是否符合要求。评价标准：符合国家饮用水质量标准。（2）电气部分是否符合要求。电源380V、50HZ,绝缘电阻1M并有良好接地。（3）管路连接是否符合要求。管道采取循环布置、并有一定倾斜度，使用点装阀门处的“死角”段长度加热系统不得大于3倍管径。（4）仪表连接是否符合要求。仪

14、表连接正确、稳固、无松动。（5）各种过滤器的安装、连接是否符合要求。 贮水罐上的过滤器用0.2m疏水性的通气过滤器消毒。以上项目安装情况检查记录于（附件3）。11.3.2 管道分配系统的安装确认：管道分配系统的安装确认应包括以下工作：（1）管道、阀门材质及加工质量确认：管道采用304不锈钢管材、内壁电抛光并作钝化处理。阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。检查结果记录于（附件4）。 （2）管路试压确认：用去离子水试压，实验压力为工作压力的1.5倍，各接头在实验压力下应无渗漏。检查结果记录于附件5。（3）管道清洗、钝化、消毒： a. 纯化水循环预冲洗：将贮液罐、水泵、流量计与需钝化的管路

15、连接成一个循环通路，在贮液罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行循环，循环15分钟后打开排水阀，边循环边排放。b. 碱液循环清洗：将氢氧化钠（化学纯）用热水（温度在70以上）配制成1%（w/v）的溶液，用水泵循环30分钟以上，打开排水阀，排放碱液。c. 冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀，边冲洗边排放，排放时间应不少于30分钟，直至各出水口纯化水的电导率与贮液罐中纯化水的电导率一致。d. 钝化：将硝酸（化学纯）配制成8%的酸液，在4952温度下循环60分钟后排放。e. 冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5分钟，直至进、出口纯化水的电导率一致。f. 消毒：按纯化水系统清洁、消毒标准操作

16、规程对纯化水贮水罐及输送管道进行消毒60分钟。以上管道清洗、钝化、消毒过程及参数记录于（附件6、7、8）。 g. 贮罐通气过滤器气泡点试验：按过滤器气泡点试验测试规程，检测安装在贮水罐上的通气过滤器的完整性。试验结果记录于（附件8）。11.4 仪器仪表校正：列出纯化水系统所有仪器、仪表清单，包括电导率仪、压力表、流量计、温度控制/记录仪等，确定校正周期，并按规定程序进行校正（校正记录见附件1）。11.5 安装确认所需的操作规程：纯化水机组标准操作规程纯化水系统清洁、消毒标准操作规程纯化水质量标准纯化水检验标准操作规程11.6 偏差描述及结果确认11.7 结论12.运行确认12.1目的证明制水系

17、统及其各项技术参数能够达到设计要求及生产工艺要求，终端产水水质符合中国药典（2010年版）对纯化水的要求。12.2方法12.2.1检查制水系统主体设备运行情况，测定系统参数。12.2.2检查系统每个部件的运行情况，包括加药系统、机械过滤器、活性炭过滤器、一级反渗透系统、二级反渗透系统等运行是否正常。12.2.3确认系统运行正常后，连续3天从反渗透装置出口入处取样，检测纯化水的理化和微生物指标。12.2接受标准纯化水系统的反渗透装置出口处的纯化水指标均应符合中国药典（2010年二部）对纯化水的理化和微生物要求。12.3记录（见附件）附件9 单元设备运行确认表附件10 各单体设备自动运转确认表附件

18、11 纯化水水质运行确认记录12.4偏差描述及结果确认12.5结论13.性能确认13.目的确认纯化水系统能够连续生产并向各使用点输送符合中国药典（2010年版二 部）纯化水要求和公司工艺用水要求的纯化水。13.1范围及检测项目13.2范围：（制水间及各生产车间取样点编号对照表见“附件12”） 制水间：总送水口、总回水口、贮罐 各生产车间用水点13.3检测项目 依据：中国药典（2010年版二部） 项目：纯化水全项理化及微生物指标13.3周期一般分三个阶段进行确认：13.3.1 第一阶段：连续进行4个周期的监测，每个周期5天；此阶段制水系统应连续运行、无故障；纯化水水质符合工艺用水要求。13.3.

19、2 第二阶段：根据第一阶段的监测结果制定SOP，并试运行。13.3.3 第三阶段：连续进行一年的日常监测；证明制药用水系统长期运行的稳定性，取样周期及消毒周期的科学性。13.2监测频率13.2.1第一阶段： 第一周（5天）：取 样 点取样频率监测指标贮 罐1 次/天化学指标、微生物指标总送水口总回水口各车间用水点13.2.2第二周第四周（5天/周）1 次/周13.2.3 第二阶段（连续四周，5天/周）：1 次/月13.2.4第三阶段：同第二阶段取样频率13.3取样步骤13.3.1用75%酒精棉球擦拭取样点阀门表面，进行消毒；13.3.2打开阀门，使纯化水自然排放约23分钟；13.3.3然后用7

20、5%酒精棉消毒手部及取样瓶外表面；13.3.4用取样瓶接取水样，冲洗瓶内2次，装取所需水量、密封。13.3.5粘贴样品标签，注明品名、批号、取样点编号、用途、取样人等。13.3.6每个取样点取2份水样，分别用于理化和微生物检测。13.3.7首先接取微生物检测用水样，然后再接取理化检测用水样。13.4清洁、消毒确认13.4.1目的 确认纯化水贮罐及输送管道的清洁、消毒程序合理；清洁、消毒周期科学，可以确保纯化水在清洁及消毒周期内的水质符合中国药典（2010年版二部）对纯化水的要求和公司工艺用水水质要求。13.4.2方法： 13.4.2.1 性能确认前，首先将各使用点阀门关闭。13.4.2.2 然

21、后将换热器打开，等回水温度达到80度后，计时循环1小时。13.4.2.3周期：每周对纯化水储罐及管路进行消毒。13.4.2.4接受标准：车间各取样点的水质符合工艺用水要求。13.5在线水质监测13.5.1目的确认纯化水系统在性能确认期间，总送水、总回水和贮罐的水质能够持续、稳定的符合纯化水水质要求。13.5.2范围制水间的总送水、总回水和贮罐13.5.3监测项目和频率13.5.3.1 监测项目：RO2后的电导率、性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐13.5.3.2 监测频率：1次/2小时13.5.3.3方法制水间操作人员按监测频率取样，监测各取样点的水质，并填写相关记录。13.6偏差描述及结果确认13.7结论14 变更及偏差处理14.1 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组对偏差和变更进行调查，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。14.2 所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。14.3 偏差处理单和变更单经过批准后其原件存Q