中国分子诊断行业概况研究外部因素特征行业上下游.docx

1、中国分子诊断行业概况研究外部因素特征行业上下游中国分子诊断行业概况研究-外部因素、特征、行业上下游（二）外部因素 1、有利因素 （1）国家政策的支持 分子诊断技术能为医疗、保健快速提供有效的信息，近年来，中国政府积极鼓励有助于提高医疗健康水平的体外诊断行业发展，“十三五”规划为生物产业的发展指明了方向。包括分子诊断产品在内的体外诊断行业是国内重点支持发展的产业之一，国务院、发改委等制定了一系列相关政策促进该产业的发展，行业将长期获得政府的政策扶持。在产业形势整体向好的背景下，分子诊断行业也将在产业发展浪潮中获益。 目前，中国对包括体外诊断产品在内的医疗器械实行严格的分类管理政策；对医疗器械产品

2、生产采取注册制度；对医疗器械生产企业实行备案和许可证制度。这一系列的行业监管制度和规范措施提高了进入行业的门槛，有效促进了体外诊断行业的有序发展，并为一批拥有自主知识产权和技术骨干的优秀企业提供了良好的发展平台。 （2）国内外企业技术差距较小 由于技术差距等原因，目前中国的体外检测项目种类与发达国家相比差距仍然巨大，产业化的诊断项目种类远远落后，但随着中国国民经济实力的增强以及医疗器械产业的发展逐步受到重视，政府的大力扶持使得中国体外诊断产业技术水平取得长足发展，国内外企业的技术差距正逐步缩小，在荧光定量 PCR、基因芯片和肿瘤基因检测等先进技术领域都已达到或接近国际先进水平。一批拥有自主知识

3、产权及核心竞争力的国内体外诊断企业已经在市场上崭露头角，并逐步通过产品自主创新进入过去由国外企业垄断的免疫诊断、分子诊断等细分领域。随着中国包括分子诊断企业在内的整个体外诊断企业的不断发展壮大，国内体外诊断产品的产业化速度必将逐步加快，未来体外诊断市场除了现有存量项目的增长之外，增量项目空白填补将是推动中国诊断试剂行业高速增长的又一动力。 （3）医疗规模的持续增长 随着经济增长、人民收入和生活水平提高，国内医疗支出规模保持较快增长，根据统计，近年中国卫生费用支出增速在 10%以上。根据中国统计年鉴 2016公布的数据，2015 年全国卫生总费用达 40,974.64 亿元，占 GDP 百分比为

4、 5.98%，较 2014 年的 5.48%提高了 0.5%。但与发达国家水平相比仍有一定差距。总体来说，中国卫生总费用投入仍显不足，未来仍将保持快速增长。卫生总费用的增长将带动医疗市场需求和供给增长，增大医疗保健总体支出规模，从而为分子诊断市场快速增长提供内生动力。 （4）医疗保障水平提高 近年来，随着医疗卫生相关改革措施的推进，中国城镇医保和农村医保的覆盖人数和支出水平都得到了显著的进步，基本建立了覆盖各人群的医疗保障网，相当程度上实现了“病有所医”。根据统计，中国城镇医保覆盖人数持续保持增长；同时，国家为实现城乡居民公平享有基本医疗保险权益，推进整合城镇居民基本医疗保险和新型农村合作医疗

5、两项制度，建立统一的城乡居民基本医疗保险，将进一步扩大医疗保险的覆盖面。医疗保险覆盖面的提高将促进人们就诊积极性的提高，分子诊断试剂的市场需求也将随之提升。 （5）人口老龄化的趋势 根据联合国标准，一个地区 60 岁以上人口占到总人口的 10%，或者是 65岁以上人口占到总人口的 7%，该地区就进入了老龄化社会。中国 21 世纪初就已经进入老龄化社会，目前65 岁及以上人口稳步增长，已达到 1.38 亿人，占总人口比重约为 10%，未来中国老龄化率将继续提高，老龄人口数量保持增长态势。根据相关研究，60 岁以上老人慢性病患病率是全部人口患病率的 3.2 倍，消耗的卫生资源是全部人口平均消耗卫生

6、资源的 1.9 倍，因此老龄化将带来诊疗需求增加，分子诊断试剂的市场需求也将随之提升。 2、不利因素 （1）分子诊断对专业性要求高 分子诊断涉及病原体核酸、人类基因和各种蛋白等大分子的测定，在许多临床疾病的诊断方面，有极为关键的作用。但在日常的使用过程中，相比较于生化诊断与免疫诊断，分子诊断操作的复杂性和对专业人员的要求都较高，部分低级别医院等医疗机构使用意愿不强，阻碍了分子诊断的普及。未来随着自动化检测仪器的推广，这一问题预计将逐步得到有效解决。 （2）企业规模较小，整体竞争力弱 中国分子诊断市场的巨大潜力及较高的利润回报吸引着越来越多的公司进入国内分子诊断市场。中国分子诊断行业起步较晚，年

7、销售额达到亿元级的企业只有少数几家上市公司和行业内领先企业，多数厂家的生产规模化、集约化程度较低，存在同一种产品有众多企业生产、质量参差不齐的情况，低水平重复生产现象较为严重。与分子诊断领域的跨国公司相比，国内企业的整体竞争能力相对较弱。 （三）行业特征 1、行业技术水平 分子诊断的主要技术有分子杂交技术、PCR 技术、基因芯片技术（Gene Chip）和基因测序技术（DNA Sequencing）等，其中 PCR 是目前应用最广泛的技术。 （1）分子杂交技术 上世纪 60 至 80 年代是分子杂交技术发展最为迅猛的 20 年，由于当时尚无法对样本中靶基因进行人为扩增，只能通过已知基因序列的探

8、针对靶序列进行捕获检测。其中液相和固相杂交基础理论、探针固定包被技术与 cDNA 探针人工合成的出现，为基于分子杂交的体外诊断方法提供了技术储备。分子杂交技术经历了 DNA 印迹、反向斑点杂交、荧光原位杂交到多重连接探针扩增等技术阶段。 第一阶段：DNA 印迹技术（Southern blot）。1975 年，Southern 发明了 DNA印迹技术，通过将 DNA 片段化，再以凝胶电泳将 DNA 片段分离，通过虹吸或电压转印至膜上，与探针进行分子杂交，鉴别 DNA 片段探针间的同源序列。这一方法同时具备 DNA 段酶切与分子探针杂交，保证了检测的特异性，推出后成为探针杂交领域最经典的分子检测方

9、法。1977 年，Alwine 等推出基于转印杂交的 Northern blot 技术也成为当时检测RNA 的标准。 第二阶段：ASO 反向斑点杂交（allele-specific oligo-nucleotide reverse dot blot,ASO-RBD）。1980 年建立的样本斑点点样固定技术只需通过 1 次杂交反应，即可筛查待检样本 DNA 的数十至数百种等位基因，操作简单、快速，克服了DNA 印迹技术操作繁琐、检测时间长等缺点。 第三阶段：荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）。具有互补碱基序列的 DNA 分子，可以通过碱

10、基对之间形成氢键等，形成稳定的双链区，通过核素或者荧光来检测靶序列，由于核素污染，更多采用荧光标记，称为荧光原位杂交。1977 年，Rudkin 首次使用荧光素标记探针进行原位杂交。1980、90年代细胞遗传学和非同位素标记技术的发展推动了 FISH 临床诊断实践应用。相比其他分子诊断技术，FISH 结合了探针的高度特异性与组织学定位的优势，可检测定位完整细胞或经分离的染色体中特定的正常或异常 DNA 序列；由于使用高能量荧光素标记的 DNA 探针，可实现多种荧光素标记同时检测数个靶点。在染色体核型分析、基因扩增、基因重排、病原微生物鉴定等多方面中得到广泛应用。还产生了比较基因组杂交（CGH）

11、与光谱核型分析（SKY）等衍生技术。 第四阶段：多重连接探针扩增技术（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）。2002 年，Schouten 等公布该技术。由于借鉴了扩增探针的原理，MLPA 技术最多可在 1 次反应中对 45 个靶序列的拷贝数进行鉴定。该技术具备探针连接反应的特异性与多重扩增探针杂交的高通量特性。经过多年发展，已成为涵盖各种遗传性疾病诊断、药物基因学多遗传位点鉴定、肿瘤相关基因突变谱筛查、DNA 甲基化程度定量等综合分子诊断体系，是目前临床常用的高通量对已知序列变异、基因拷贝数变异进行检测的方法。 （2）P

12、CR 技术 PCR是模板DNA、引物和dNTP在DNA 聚合酶作用下发生酶促聚合反应，特异性的合成特定核酸片段并达到富集的目的，实现体外扩增，得到所需数目的DNA，然后通过凝胶电泳或荧光定量等方式实现定性或者定量检测的方法。使用该方法，即使只有微量的病原体 DNA，也能够通过大量的体外复制将病原信号加以放大，实现准确的诊断检测。PCR 是目前分子诊断中应用最广泛的技术。1985 年，Kary Mullis 发明第一代 PCR 技术，目前已发展到第三代。 第一代 PCR 技术：定性PCR 技术，通过凝胶电泳得到定性检测结果，但是有交叉污染的风险。 第二代 PCR 技术：实时荧光定量 PCR（qP

13、CR），是一种在 DNA 扩增反应中，以荧光化学物质为探针，测定每次聚合酶链式反应（PCR）循环后产物总量的方法，极大地简化了定量检测的过程，且实现了定量测定。 第三代 PCR 技术：数字式 PCR（dPCR），实现了对核酸分子绝对定量的技术，相较于 qPCR，数字 PCR 可直接读出 DNA 分子的个数，是目前 PCR 检测中最先进的技术。 PCR 技术的发展历程如下： PCR因短时间内可获得大量DNA片段，而被广泛应用到传染病检测、遗传病检测、法医鉴定、基因组分析等领域，基因测序、人类基因组计划等也极大地推动了 PCR 市场的成长。 目前全球 PCR 市场以第二代实时荧光定量 PCR（qP

14、CR）技术为市场主导，第三代数字式 PCR（dPCR）为未来发展方向。中国的分子诊断市场目前也以实时荧光定量 PCR 技术为主。 PCR上游的DNA 聚合酶、引物（DNA 片段）等原料普遍需要进口。上游原料提供企业主要有赛默飞、罗氏等国际 PCR 巨头，由于上游原料生产对于生物化学相关技术有较高要求，国内企业目前尚缺乏生产能力，且短期内国内企业难以实现在上游原料领域的技术突破，定价权暂时掌握在外国厂商手中。 PCR 中游的诊断产品已基本国产化。试剂方面，国内企业不断研发创新，在中高端的荧光 PCR 领域已实现试剂的国产化。仪器方面，提取仪和扩增仪目前均已实现国产，技术快速追赶国际先进水平。 在

15、高端的 dPCR 仪器领域，国内依然为空白，从国外的发展经验看，dPCR预计将成为 PCR 领域未来的主要发展方向之一，引领 PCR 技术的进步。国内企业尚需在 dPCR 领域取得更多进展。 （3）基因芯片技术 该技术目前主要可分为基于微阵列（micro-array）的杂交芯片和基于微流控（micro-fluidic）的反应芯片两类。 微阵列芯片（micro array chip）。1991 年，Affymetrix 公司的 Fordor 利用其研发的光蚀刻技术制备了首个以玻片为载体的微阵列，标志着生物芯片正式成为可实际应用的分子生物学技术。该技术可进一步细分为固相芯片和液相芯片两类。固相芯片是将大量已知序列的 DNA 探针集成在同一个基片(如玻片、膜)上，使其与 DNA 样本进行杂交，通过检测杂交荧光信号的强度来获取样本的基因序列信息，从而实现对核酸等生物信息的准确、快速、大量检测。液相芯片是通过搭配不同比例的荧光染料，得到具有多种荧光编码的微球，将不同的特异性杂交探针交联至编码微球上，利用探针-微球复合物与待测样本杂交，使微球在流动鞘液的带动下通过检测仪器，检测微球编码和信号强度并获取样本的基因序列信息。微阵列芯片技术的核心原理是分子杂交，但具有高通量的特点。可以一次对十几万甚至几百万条 DNA 分子序列进行检测，远高于杂交技术的检测量。因此，该技术在生命科学研究、