点击化学Word文档下载推荐.docx

1、 Neurogeneration agents for Huntingtons Disease; compound libraries synthesized for screening by the Hereditary Disease Foundation, Los Angeles Drugs for oncogene-based human cancers （with TSRI oncovirologist P. K. Vogt） HIV protease inhibitors synthesized in situ （with TSRI molecular biologists J.

2、H. Elder and A. J. Olson） Further study of powerful fibrile （plaque） formation inhibitors for Alzheimers Disease whose rapid discovery was via click chemistry （with TSRI chemist J. W. Kelly）维基百科，自由的百科全书跳转到： 导航, 搜索 化學主題首頁点击化学（Click chemistry），也译作链接化学、速配接合组合式化学、动态组合化学，是由化学家巴里夏普莱斯在2001年引入的一个合成概念，主旨是通过小

3、单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。12它尤其强调开辟以碳-杂原子键（C-X-C）合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应（点击反应）来简单高效地获得分子多样性。点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献，在药物开发和分子生物学的诸多领域中，它已经成为目前最为有用和吸引人的合成理念之一。点击化学的概念最早来源于对天然产物和生物合成途径的观察。仅仅凭借二十余种氨基酸和十余种初级代谢产物，自然界能够通过拼接上千万个这一类型的单元（氨基酸、单糖），来合成非常复杂的生物分子（蛋白质和多糖）。这一过程具有明显的倾向性，即“乐于”借助形成碳-杂原子键，来完成这一复杂的拼接。这一思想对于药物

4、开发和合成具有很重要的意义。1996年Guida等人通过计算机模拟后得出，可用作药物的分子应当多达1063个，若前提为：该分子含有少于30个氢原子；相对分子质量小于500；由氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯、溴原子组成，以及在室温下它对氧气和水是稳定的。3然而目前应用的药物数量远远少于这个数目。因此，模仿自然界中“模块化”的合成，开发一系列可靠、高效、具选择性的点击反应，对于药物合成将具有革命性的后果。一般来说，一个理想点击反应的特征有： 反应应用“组合”的概念，应用范围广； 产率高； 副产物无害； 反应有很强的立体选择性； 反应条件简单； 原料和反应试剂易得； 合成反应快速； 不使用溶剂或在良性溶

5、剂中进行，最好是水； 产物易通过结晶和蒸馏分离，无需层析柱分离； 产物对氧气和水不敏感； 反应需要高的热力学驱动力（84kJ/mol）； 符合原子经济。目前应用于药物开发的几类点击反应主要是： Huisgen叠氮化物-炔烃环加成反应，例如下面的反应：4 其他环加成反应（如狄尔斯-阿尔德反应）； 小环张力化合物（如环氧化合物、吖丙啶衍生物）发生的亲核取代反应； 碳碳双键发生的某些加成反应（如Sharpless不对称双羟基化反应）。点击化学：未来新药研发最有效的技术之一供稿人：王萍 供稿时间：2006-3-31化学合成药物在20世纪初至80年代经历了飞速发展时期，为人类健康做出了巨大贡献。随着基因

6、工程技术的出现和人类基因组计划的实施，生物技术药物正在取代化学合成药物成为众人眼中的热点。然而，新技术如计算机、高端仪器和不断提高的分离分析手段在为生物技术药物研发带来突破的同时，也为化学合成药物带来了新的活力。当今世界大制药公司新药研究的主题仍是化学合成药物。进入21世纪，化学合成药物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治疗药物1 。借助了现代技术的力量，手性技术、高通量筛选、组合化学等新技术正在快速提高化学合成药物的质量和开发速度。2001年美国诺贝尔化学奖获得者、史格堡研究院（Skaggs Institute）化学生物研究所的研究员贝瑞夏普利斯（K. Barry Sharpless）2

7、发展出一种名为“click chemistry”的新技术，其所具有的高效和高控制性，在化学合成领域掀起了一场风暴，成为目前国际医药领域最吸引人的发展方向，被业界认为是未来加快新药研发最有效的技术之一 3 。“点击化学”的提出顺应了化学合成对分子多样性上的要求。从20世纪末开始，新药线的需求和高通量筛选方法的出现，使大量新型分子的合成成为化学合成的迫切任务，建立分子库、发展分子多样性成了重要的课题。90年代的新兴技术组合化学4 是这方面的一项重要技术，在多肽分子库的建立上尤其成功，但在结构类型大改变的多样性上还有很大的局限性，因此需要有更多的方式和途径来发展分子多样性5。“点击化学”的基本思想就

8、是利用碳-杂原子成键反应快速实现分子多样性。“点击化学”，又译“链接化学”、“速配接合组合式化学”，它通过一系列可靠的化学反应成功构建新的药效团。所谓可靠的化学反应意指这些反应能够产生高立体选择性的产物，且其副产物无害而对氧气和水不敏感6 ，这意味着产物具有相当高的稳定性。“点击化学”主要用于研发和制造可用于医学诊断和新药开发的新型生化标记物。目前，它被认为是一项非常理想的技术，已经被应用于药物开发。目前，“点击化学”在国内尚未有应用研究报道，在google上查询显示中文信息寥寥，如果使用“click chemistry”，则可以找到近千篇相关文章（包括报道与论著）。国内仅有一篇题名为“链接化

9、学及其应用” 的综述7 ，介绍了“点击化学”的一些基本概念、原理、反应类型、应用及其前景；另有中科院上海生命科学院药物研究所研究人员在一篇有关药物发现应用光亲和标记技术的研究论文8 中指出希望引入“click-chemistry”，因为它必将成为蛋白质组学研究的更强有力的工具，对药物的发现起到更大的推动作用。面对国际上影响如此大的新技术在国内却少人问津，文汇报曾为此载文作出了“中国问鼎诺贝尔奖除了时间还需要什么”9 的反思，借助获2004年诺贝尔化学奖的以色列科学家的观点“应该从本质上去发现真正值得研究的课题”、美国国家科学基金会主任关于诺奖缘何频频花落美国的观点“一个重要因素是鼓励创新精神和

10、向各种假设提出挑战”，希望给予我国科研人员一些启示。无论是追求本质还是挑战假设，至少善于快速利用新技术新方法应该是优秀的前沿科学家在创新工作中需要具备的重要意识。1 21世纪合成药物发展趋势，2005-11-20，http:/202.114.128.247/yaoxue/ReadNews.asp?NewsID=6542 贝瑞夏普利斯，http:/www.chem.ntnu.edu.tw/sharpless/ac931117-1.doc3 2005国际新药发明科技年会报道，2005-11-18，4 浅谈组合化学，董安钢，唐颐，5 新世纪有机化学与可持续发展，2006-3-5，6 点击化学的发展及

11、其应用，原文DEVELOPMENT AND APPLICATIONS OF CLICK CHEMISTRY，Reported by Gregory C. Patton，2004-11-8，7 “链接”化学及其应用，董卫莉等，有机化学，Vol.26, 2006, No.3, 2712778 光亲和标记技术在药物发现中的应用，仇文卫等，生命科学，Vol.17, No.4, Aug, 20059 中国问鼎诺贝尔奖除了时间还需要什么，2004-10-11，文汇报点击化学（Click chemistry），又译为“链接化学”、“动态组合化学” （Dynamic Combinatorial Chemist

12、ry）、“速配接合组合式化学”，是由化学家巴里夏普莱斯（K B Sharpless）在2001年引入的一个合成概念，主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。它尤其强调开辟以碳-杂原子键（C-X-C）合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应（点击反应）来简单高效地获得分子多样性。点击化学的代表反应为铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed AzideAlkyne Cycloaddition）。点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献，在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中，它已经成为目前最为有用和吸引人的合成理念之一。 点击化学的概念

13、最早来源于对天然产物和生物合成途径的观察。1996年Guida等人通过计算机模拟后得出，可用作药物的分子应当多达1063个，若前提为：然而目前应用的药物数量远远少于这个数目。现年67岁的夏普莱斯教授因在不对称催化合成反应研究方面作出的杰出贡献，2001年成为诺贝尔化学奖得主，现为美国加利福尼亚州拉贺亚斯克利普斯研究院主席化学教授。他的最新一项研究“点击化学”，代表该领域最前沿的研究思路. 一般来说，一个理想点击反应的特征有：反应应用“组合”的概念，应用范围广；产率高；副产物无害；反应有很强的立体选择性；反应条件简单；原料和反应试剂易得；合成反应快速；不使用溶剂或在良性溶剂中进行，最好是水；产物易通过结晶和蒸馏分离，无需层析柱分离；产物对氧气和水不敏感；反应需要高的热力学驱动力（符合原子经济。