甲磺酸达比加群酯说明书译文讲解Word格式文档下载.docx

1、根据需要在侵入性或外科手术前可暂时停止PRADAXA，然后再及时开始（2.6）剂型和规格胶囊：75 mg 和150 mg （3）禁忌症活动性病理性出血（4）对PRADAXA严重超敏性反应史（4）机械性人工心脏瓣膜 （4）警告和注意事项出血风险：PRADAXA可能引起严重的、有时是致命性出血。及时评价失血的体征和症状。（5.2）生物人工心脏瓣膜：建议不要用PRADAXA（5.3）P-gp 诱导剂和抑制剂：影响达比加群暴露（5.4）不良反应大多数普通的不良反应（15%）是胃炎样症状和出现（6.1）报告可疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, In

2、c. at （800） 542-6257 or （800） 459-9906 TTY or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.药物相互作用P-gp诱导剂利福平：避免与PRADAXA共同给药 （5.4）P-gp抑制剂决奈达隆和全身性酮康唑在中度肾功能不全（CrCl 30-50 mL/min）患者中：考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次 （7）P-gp抑制剂在严重肾功能不全（CrCl 30 mL/min的患者，PRADAXA的推荐剂量是口服150 mg，每天2次，严重肾功能不全患者（CrCl 15-30 mL/min） PRADA

3、XA的推荐剂量为75 mg每天2次 见特殊人群使用（8.6）和临床药理学（12.3）。对CrCl 15 mL/min或透析患者不提供给药建议。开始用PRADAXA治疗前评估肾功能,按临床指征定期评估肾功能（即往往在与肾功能下降有关的临床情况下）并相应调整治疗，用PRADAXA的患者发生急性肾衰中止PRADAXA并考虑另外抗凝治疗。中度肾功能不全（CrCl 30-50 mL/min）患者同时使用P-gp抑制剂决奈达隆或全身性酮康唑可预计产生类似于在严重肾功能不全中所见的达比加群暴露，考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次 见药物相互作用（7）和临床药理学12.3）。一般说来，不需要评估抗

4、凝作用程度。当需要时，使用一种活化部分凝血活酶时间（aPTT）或蝰蛇毒凝血时间（ECT），而不是国际标准化比率 （international normalized ratio, INR），评估PRADAXA在患者中的抗凝活性见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.2）。指导患者用一杯水整吞胶囊。胶囊的破裂，咀嚼，或内容物倒空可能导致增加暴露见临床药理学（12.3）。如在计划时间漏服1剂PRADAXA，应尽快在当天服用；如果在下一个预定剂量前至少6小时不能补服，应跳过漏服的剂量，不能为了补偿漏服剂量而加倍服用PRADAXA剂量。当患者从华法林治疗转换至PRADAXA，当INR低于2.0时中

5、止华法林并开始PRADAXA。当从PRADAXA治疗转换至华法林，根据如下肌酐清除率调整华法林开始时间： CrCl 50 mL/min，中止PRADAXA前3天开始华法林。 CrCl 30-50 mL/min，中止PRADAXA前2天开始华法林。 CrCl 15-30 mL/min，中止PRADAXA前1天开始华法林。 CrCl 15 mL/min，无推荐。因为PRADAXA可以升高INR，因此只有PRADAXA 停药至少2天后INR才能更好地反映华法林的作用见临床药理学（12.2）。当前接受非口服抗凝药的患者，在下一次非口服药物已给药的时间前0至2小时开始PRADAXA或在连续给药的非口服药

6、物中止时开始PRADAXA （如，静脉注射普通肝素）。当前服用PRADAXA患者，在PRADAXA最后一次给药后等待12小时（CrCl 30 mL/min）或24小时（CrCl 30 mL/min） 再开始用非口服抗凝药治疗见临床药理学（12.3）。因出血的风险增加，如果可能，侵入性操作或手术前中止PRADAXA 1至2天（CrCl 50 mL/min）或3至5天（CrCl 50 mL/min），考虑到患者进行重大手术、脊髓穿刺、或放置脊髓或硬膜外导管或端口的时间较长，可能需要患者完全止血见特殊人群的使用（8.6）和临床药理学（12.3）。如果手术不能延迟，有增加出血的风险见警告和注意事项（5

7、.2），应权衡出血风险和干预的紧迫性见警告和注意事项（5.1）。150 mg胶囊，淡蓝色不透明帽印有黑色的Boehringer Ingelheim公司符号，奶油色不透明体印有黑色“R150”。75 mg胶囊，奶油色不透明帽印有黑色的Boehringer Ingelheim公司符号，奶油色不透明体印有黑色的“R75”。有下列情况的患者禁忌PRADAXA： 活动性病理性出血见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1）. 对PRADAXA严重超敏性反应史（如，过敏反应或过敏性休克） 见不良反应（6.1）. 机械人工心脏瓣膜 见警告和注意事项（5.3）患者无其他充分抗凝作用而中止PRADAXA会增加

8、血栓事件的风险，如果因非病理性出血的原因必须中止PRADAXA抗凝，考虑另一抗凝剂替代。见用法与用量（2.6）PRADAXA增加出血风险，可能致严重的有时是致命的出血，及时评价任何失血体征或症状（如，血红蛋白和/或血红细胞比容下降或低血压）。有活动性病理性出血的患者中止PRADAXA 见用法与用量 （2.2）。出血的风险因子包括同时使用增加出血风险的其他药物（如，抗血小板药物，肝素，溶纤维蛋白疗法长期使用非甾体抗炎药NSAIDs）。肾功能不全患者中PRADAXA的抗凝活性增加，半衰期延长见临床药理学（12.2）。无特异性的达比加群逆转剂，血液透析可去除达比加群；但是支持使用血液透析作为治疗出血

9、的临床经验有限见药物过量（10）。可考虑使用激活的凝血酶原复合物浓缩剂（aPCCs，如，FEIBA），或重组凝血因子VIIa，或凝血因子II，IX或X的浓缩物，但未曾在临床试验中评价过使用。硫酸鱼精蛋白和维生素K预计不会影响达比加群的抗凝活性。出现血小板减少或曾使用长效抗血小板药物的情况考虑给予血小板浓缩物。在 RE-ALIGN试验中对双叶bileaflet机械人工心脏瓣膜患者评价PRADAXA的安全性和疗效，在研究中双叶机械人工心脏瓣膜患者（最近植入或纳入研究前已植入3个月以上）被随机给予剂量调整的华法林或150，220，或300 mg PRADAXA一日两次。在试验中PRADAXA治疗组与

10、华法林治疗组比较，由于PRADAXA发生显著更多血栓栓塞事件（瓣膜血栓形成，卒中，短暂性脑缺血发作和心肌梗死）和过量重大出血（主要是术后心包积液需要干预血流动力学损害），研究被提早结束。在双叶机械人工心脏瓣膜移植的术后3天内开始用 PRADAXA的患者以及在纳入研究前已植入瓣膜超过3个月的患者均见到这些出血和血栓栓塞事件。因此，有机械人工心脏瓣膜患者禁忌使用PRADAXA 见禁忌证（4）。尚无在设定瓣膜性心脏病其他形式的房颤病人中，包括有生物人工心脏瓣膜病的病人中用PRADAXA预防血栓栓塞事件的研究，不推荐。PRADAXA与P-gp诱导剂 （如利福平） 同时使用减低达比加群暴露，一般应避免见

11、临床药理学（12.3）。P-gp的抑制作用和肾功能不全是导致达比加群暴露增加的主要独立因素见临床药理学（12.3）。肾功能不全患者同时使用P-gp抑制剂与单独因素所见的情况比较，预计使达比加群暴露增加。当中度肾功能不全患者（CrCl 30-50 mL/min）同时服用决奈达隆或全身性酮康唑和PRADAXA时，考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次。严重肾功能不全 （CrCl 15-30 mL/min）患者避免使用PRADAXA和P-gp 抑制剂 见药物相互作用（7）和特殊人群中使用（8.6）。因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，某一药物临床试验观察到的不良反应率不能与另一种药物临床试

12、验的不良反应发生率直接比较，而且不能反映实践中观察到的不良反应发生率。RE-LY研究 （随机化评价长期抗凝治疗） 提供使用两种剂量PRADAXA和华法林的安全性资料见临床研究（14）。表1描述患者数及其暴露。110 mg剂量组的资料有限，因为这个剂量未被批准。表1. RE-LY研究中治疗暴露总结PRADAXA110 mg每天2次PRADAXA150 mg每天2次华法林治疗总数598360595998暴露12个月49364939519324个月238724052470平均暴露（个月）20.520.321.3总患者-几年10,24210,26110,659在RE-LY研究中的药物终止导致治疗终止的

13、不良反应率PRADAXA 150 mg为21%，华法林为16%，导致终止PRADAXA的频率最高的不良反应是出血和胃肠道事件（即，消化不良，恶心，上腹痛，胃肠道出血，和腹泻）。出血见警告和注意事项（5.2）表 2显示在RE-LY研究中治疗阶段经历严重出血的患者数，每100例患者-年出血率（）。重大出血满足以下一个或多个标准：出血伴血红蛋白至少减低 2 g/dL或导致输血至少2单位，在关键性区域或器官症状性出血（眼内，颅内，脊髓内或肌肉内隔室综合征，腹后壁出血，关节腔内出血，或心包出血）。危及生命的出血符合以下一个或过关标准：致命的症状性颅内出血，血红蛋白减低至少5 g/dL，输血至少4个单位，

14、伴有低血压需要使用静脉正性肌力药inotropic agents，或需要外科手术干预。颅内出血包括大脑内（出血性卒中），蛛网膜下腔和硬膜下出血。表2.出现事件*（每100例患者-年）PRADAXA150 mg每天2次 N（%）华法林N（%）危害比（95% CI*）随机化患者60766022患者-年1203311794颅内出血38（0.3）90（0.8）0.41（0.28,0.60）危及生命出血179（1.5）218（1.9）0.80（0.66,0.98）重大出血399（3.3）421（3.6）0.93（0.81,1.07）任何出血1993（16.6）2166（18.4）0.91（0.85,0.

15、96）*多个事件的病人和事件被计入多个的类别 *可信区间通过基线特征定义，PRADAXA 150mg和华法林各主要亚群重大出血的风险相似，除了年龄，年龄75岁的患者中PRADAXA有重大出血较高发生率的趋势（危害比1.2，95% CI：1.0至1.4）接受PRADAXA 150 mg患者的主要胃肠道出血率高于接受华法林的患者 （分别1.6% 比1.1%，对华法林的危害比1.5，95% CI，1.2至1.9），较高的任何胃肠道出血率 （分别6.1% 比4.0%）。胃肠道不良反应用PRADAXA 150 mg患者胃肠道不良反应发生率增加（35% 比24% 用华法林）。通常为消化不良（包括上腹痛，腹

16、痛，腹部不适，和胃脘不适）和胃炎样症状（包括胃食管反流病GERD，食道炎，腐蚀性胃炎，胃出血，出血性胃炎，出血性腐蚀性胃炎，和胃肠道溃疡）。超敏性反应在RE-LY研究中，在0.1%接受PRADAXA患者报道药物超敏性（包括荨麻疹，皮疹和瘙痒），过敏性水肿，过敏反应，和过敏性休克。6.2上市后经验批准后使用PRADAXA期间曾鉴定以下不良反应，因为这些反应是自愿报告于不确定大小的人群，不一定能确切评估其频次或建立对药物暴露的因果关系。获得批准后使用PRADAXA曾鉴定以下不良反应：血管水肿，血小板减少，食道溃疡。PRADAXA与P-gp诱导剂 （如利福平） 同时使用降低达比加群暴露，一般应避免见

17、临床药理学（12.3）。P-gp抑制作用和肾功能不全是导致达比加群暴露增加的主要独立因素见临床药理学（12.3）。中度肾功能不全 （CrCl 30-50 mL/min）患者，当同时与P-gp抑制剂决奈达隆或全身性酮康唑给药时，考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次。使用P-gp抑制剂 （维拉帕米verapamil，胺碘酮amiodarone，奎尼丁quinidine，克拉霉素 clarithromycin）不需要调整PRADAXA剂量。这些结果不应外推至其他P-gp抑制剂见警告和注意事项（5.4），特殊人群中使用（8.6） 和临床药理学（12.3）。应避免严重肾功能不全患者（CrCl

18、15-30 mL/min）同时使用PRADAXA和P-gp抑制剂见警告和注意事项（5.4），特殊人群中使用（8.6） 和临床药理学（12.3）。妊娠类别C在妊娠妇女中没有适当的和对照良好的研究。当雄性和雌性大鼠在交配前和至植入时（怀孕第6天），用剂量70 mg/kg处理（根据曲线下面积AUC比较，最大推荐人剂量MRHD300 mg/day人暴露的2.6至3.0倍），显示达比加群减低植入数。妊娠大鼠植入后用达比加群在相同剂量治疗，增加死亡子代数和接近分娩时致过量阴道/子宫出血。尽管在大鼠中达比加群使胎畜颅骨和脊椎延迟或不规则骨化的发生率增加，在大鼠和兔中不引起重大畸形。在临床试验中未曾研究生产和

19、分娩期间PRADAXA的安全性和有效性，考虑在这种情况下用PRADAXA出血和卒中的风险见警告和注意事项（5.2）。妊娠大鼠从植入（怀孕第7天）至断奶（哺乳第21天）用达比加群70 mg/kg （根据AUC比较，MRHD 300 mg/day人暴露的2.6倍） 治疗期间，在生产时发生与子宫出血有关的母鼠和子代死亡。目前不知达比加群是否分泌至人乳汁中，因为许多药物分泌至人乳汁，当PRADAXA给予哺乳妇女时应谨慎行使。尚未确定PRADAXA在儿童患者的安全性和有效性。在RE-LY研究中患者总数的82%为65岁以上，40%为75岁以上，卒中和出血风险随年龄增加，但风险-效益分析有利于所有年龄组见警

20、告和注意事项（5），不良反应（6.1）,和临床研究（14）。轻度或中度肾功能不全患者不建议调整PRADAXA的剂量见临床药理学（12.3）。严重肾功能不全患者减低PRADAXA剂量（CrCl 15-30 mL/min） 见用法和用量 （2.1，2.2）和临床药理学（12.3）。15 mL/min的患者或透析患者未提供给药建议。肾功能不全的同时接受P-gp抑制剂的患者适当调整剂量见警告和注意事项（5.4），药物相互作用（7）,和临床药理学（12.3）。意外的药物过量可能导致出血性并发症，对达比加群无逆转剂。在出血性并发症事件中，开始适当临床支持，终止用PRADAXA治疗，探究出血源。达比加群主要

21、通过肾脏消除，血浆蛋白结合率低，约35%，血液透析能去除达比加群，但支持数据有限。利用高流量透析器，血液流动速率200 mL/min，透析液流速700 mL/min，经历4小时从血浆可清除总达比加群的约49%。在相同透析液流速，利用透析器血液流动速率300 mL/min可清除约57%，在较高血流速率未见明显的清除率提高。停止血液透析，可见约7至15的再分配效应，预计透析对达比加群血浆浓度的影响以患者的特定性而变化。测量活化部分凝血活酶时间（aPTT）或蝰蛇毒凝血时间（ECT） 可能有助于指导治疗见警告和注意事项（5.2）和临床药理学 （12.2）。直接凝血酶抑制剂甲磺酸达比加群酯的化学名为-丙

22、氨酸，N - 2 - 4 - （己基氧）羰基 氨基 亚氨甲基 苯基 氨基甲基 -1 -甲基-1 H -苯并咪唑-5 -基 羰基-N-2-吡啶基，乙酯，甲磺酸盐，分子式C34H41N7O5CH4O3S，分子量723.86（甲磺酸盐），627.75（游离碱）。结构式：甲磺酸达比加群酯为黄-白至黄色粉末，纯水中饱和溶液溶解度为1.8 mg/mL，易溶于甲醇，微溶于乙醇，略溶于异丙醇。.口服给药的150 mg胶囊含172.95 mg甲磺酸达比加群酯，相当于150 mg达比加群酯，及以下无活性成分：阿拉伯树胶，二甲基硅油，羟丙甲纤维素，羟基丙基纤维素，滑石和酒石酸。胶囊壳由角叉菜胶，FD&C蓝 No.

23、2 （仅150 mg），FD&C黄No. 6，羟丙甲纤维素，氯化钾，二氧化钛和黑色可食用油墨组成。75 mg胶囊含86.48 mg甲磺酸达比加群酯，相当于75 mg达比加群酯，其他方面与150 mg胶囊相似。达比加群及其酰基葡萄糖醛酸苷是竞争性的直接凝血酶抑制剂，由于凝血酶（丝氨酸蛋白酶） 在凝血级联反应时使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其抑制作用防止血栓发展，游离的和凝块-结合的凝血酶及凝血酶诱发的血小板聚集都由该活性部分抑制。推荐治疗剂量的达比加群酯延长凝血指标如活化部分凝血活酶时间（aPTT），蝰蛇毒凝血时间（ECT） 和凝血酶时间（TT）。对于暴露于达比加群INR相对不敏感，不能以对华法林

24、监测所用相同方法解释。aPTT 测试提供近似的PRADAXA抗凝效应。图1显示给药方案批准后在不同程度肾受损患者中对aPTT影响的平均时间过程，曲线表示无置信区间均数水平；测定活化部分凝血活酶时间（aPTT） 时应预期变化。当不能提供任何特殊临床情况下所需的有关aPTT值恢复水平的建议，可用该曲线判断达到特定恢复水平的时间，甚至是不能精确知道末次PRADAXA剂量时的时间 。图1. 不同程度肾受损患者PRADAXA给药方案批准后达比加群对aPTT影响的平均时间过程* 根据肾功能不全受试者研究中的PK数据和得自RE-LY研究中PK/aPTT关系模拟；在RE-LY中，使用德国Roche Diagn

25、ostics GmbH 的PTT试剂，测定aPTT 延长是集中在枸橼酸盐血浆中用。在建立的各种评估aPTT方法之间可能存在定量差别。通过蝰蛇毒凝血时间也可评估抗凝活性程度（ECT）。该检验比活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, aPTT）更特异性测定达比加群的效应。在RE-LY试验中，接受150 mg剂量的患者低谷ECT中位（第10至第90百分位）为63（44至103）秒。心脏电生理学用达比加群酯剂量达600 mg未观察到QTc间期延长。甲磺酸达比加群酯以达比加群酯被吸收，然后这个酯被水解，形成活性部分达比加群，达比加群被代谢为四个不同的酰基葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸和达比加群两者都有相似药理学活性。这里描述的药代动力学是指达比加群及其葡萄糖醛酸的总和，达比加群在健康受试者和患者中显示剂量成比例的药代动力学，剂量范围从10至400 mg。吸收口服达比加群酯后达比加群的绝对生物利用度为约3至7%。达比加群酯是流出转运蛋白P-gp的底物。健康志愿者口服给予达比加群酯后，空腹状态的 C