Harvoniledipasvir和sofosbuvir使用说明书第一版Word文件下载.docx

1、 推荐剂量：1片（90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir）口服每天1次有或无食物（2.1）。 推荐治疗时间（2.1）：未治疗过有或无肝硬化：12周经历治疗无肝硬化：经历治疗有肝硬化：24周 对有严重肾受损或肾病终末期患者不能做推荐剂量（2.2）剂型和规格片：90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。（3）禁忌证无警告和注意事项不建议与其他含sofosbuvir其他药物使用，包括SOVALDI。（5.2）不良反应用HARVONI治疗共8，12，或24周观察到最常见不良反应（发生率大于或等于10%，所有级别）是疲乏和头痛。（6.1）报告怀疑

2、不良反应，联系Gilead Sciences公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.药物相互作用 P-gp诱导剂（如，利福平rifampin，圣约翰草St. Johns wort）：可能改变ledipasvir和sofosbuvir的浓度。不建议HARVONI与P-gp诱导剂使用。（5.1，7，12.3） 使用前为药物相互作用潜在咨询完整处方资料。 （5.1，7，12.3）完整处方资料1 适应证和用途HARVONI是适用为在成年中慢性丙肝（CHC） 1感染的治疗。2 剂量和给药方法2.1 在成年中推荐剂量HARVO

3、NI是一种两药固定剂量复方产品，在单一片中含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。HARVONI推荐剂量是1片口服每天1次有或无食物见临床药理学（12.3）。治疗时间复发率受基线宿主和病毒因子影响和对某些亚组间治疗时间不同见临床研究（14）。表1提供对未治疗过和经历治疗患者和有和无肝硬化患者推荐的HARVONI治疗时间见临床研究（14）。对有严重肾受损患者（估算的肾小球滤过率eGFR 30 mL/min/1.73m2）或有肾病终末期（ESRD）由于主要sofosbuvir代谢物较高暴露（至20-倍）不能给出剂量推荐见特殊人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3

4、）。3 剂型和规格HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一侧有“GSI”凹陷和另一侧“7985”。每片含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir4 禁忌证无。5 警告和注意事项5.1 由于P-gp诱导剂减低治疗作用的风险HARVONI和P-gp诱导剂（如，利福平，圣约翰草）的同时使用可能显著减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度和可能导致减低HARVONI治疗作用。因此，不建议HARVONI与P-gp诱导剂（如，利福平或圣约翰草）使用见药物相互作用（7.2）。5.2 不建议相关产品不建议HARVONI与其他含sofosbuvir（SOVALD

5、I）产品使用。6 不良反应6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。HARVONI的安全性评估是根据来自三项3期临床试验有基因型1慢性丙肝（CHC）与代偿肝病（有和无肝硬化）受试者包括接受HARVONI共8，12和24周分别215，539。和326例受试者的合并数据见临床研究（14）。对受试者接受HARVONI共 8，12，和24周由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例分别为0%，1%，和1%。用8，12，或24周HARVONI治疗受试者最常见不良反应（10%）为疲乏和头痛。表2列出

6、在临床试验中接受8，12，或24周治疗用HARVONI受试者观察到5%不良反应（由研究者评估所有级别不良事件相关原因）。在表2展示不良反应多数发生严重程度1级。并排制表是为了简化介绍；直接跨越试验比较不应由于不同试验设计造成。实验室异常胆红素升高：用HARVONI治疗共8，12，和24周受试者观察到胆红素升高大于1.5 ULN分别为3%，1%，和2%。脂肪酶升高：在用HARVONI治疗共8，12，和24周受试者分别有1%，2%，和3%观察到短暂，无症状脂肪酶升高大于3 ULN。肌酸激酶：HARVONI的3期试验未评价肌酸激酶。在其他临床试验中sofosbuvir与利巴韦林或干扰素/利巴韦林联用

7、治疗受试者曾报道孤立的，无症状肌酸激酶升高（3或4级）。7 药物相互作用7.1 对药物相互作用潜能因为HARVONI含ledipasvir和sofosbuvir， 曾鉴定用HARVONI可能发生与这些药物个别地任何相互作用。口服给予HARVONI后，sofosbuvir被迅速吸收和收到广泛首过肝脏提取。在临床药理学研究中，为了药代动力学分析目的监视sofosbuvir和无活性代谢物GS-331007二者。Ledipasvir是一种药物转运蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂和可能增加共同给药对这些转运蛋白底物的小肠吸收。Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp

8、和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂（如，利福平或圣约翰草）可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应,和建议用P-gp诱导剂不与HARVONI使用见警告和注意事项（5.1）。7.2 已确定和潜在地显著药物相互作用表3提供已确定的或潜在地临床上有意义的药物相互作用清单。描述的药物相互作用是根据研究与或HARVONI，HARVONI的组分（ledipasvir和sofosbuvir）作为各自药物进行，或预计用HARVONI可能发生药物相互作用见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）。7.3 与HARVONI无临床上显

9、著相互作用药物根据用HARVONI的组分（ledipasvir或sofosbuvir）或HARVONI进行药物相互作用研究，未曾或观察到临床上显著药物相互作用或预期当HARVONI个别地与以下药物使用见临床药理学（12.3）：阿巴卡韦abacavir，阿扎那韦atazanavir/利托那韦ritonavir，环孢素cyclosporine，达芦那韦darunavir/利托那韦，依非韦伦efavirenz，恩曲他滨，拉米夫定，美沙酮methadone，口服避孕药，普伐他汀pravastatin，拉替拉韦，利匹韦林，他克莫司tacrolimus，替诺福韦诺福韦酯disoproxil fumarat

10、e,DF，或维拉帕米verapamil。见表3 HARVONI与某些HIV抗逆转录病毒方案使用见药物相互作用（7.2）。8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别B在妊娠妇女中没有用HARVONI适当和对照良好研究。因为动物生殖研究并不总是预测人类反应，妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用HARVONI。动物数据Ledipasvir：在大鼠和兔中在试验的最高剂量是对胎儿发育未观察到影响。在大鼠和兔中，暴露至ledipasvir在推荐临床剂量时人暴露AUC分别约4-和2-倍。Sofosbuvir：在大鼠和兔中在试验的最高剂量对胎儿发育未观察到影响。在大鼠和兔中，在跨越妊娠过程暴露至主要循

11、环代谢物GS-331007在推荐临床剂量时在人暴露的AUC增加分别约3-至6-倍和7-至17-倍。8.3 哺乳母亲不知道HARVONI及其代谢物是否存在人乳汁中。当给予哺乳大鼠，乳大鼠血浆检测到ledipasvir可能由于乳汁存在ledipasvir。Ledipasvir对哺乳幼崽无明显影响。Sofosbuvir的主要循环代谢物（GS-331007）是哺乳大鼠乳汁中观察到主要组分，对哺乳幼崽无影响。应与母亲对HARVONI的临床需要发育和母乳喂养健康获益和来自药物对哺乳儿童任何潜在不良效应或来自产畜所患情况一起考虑。8.4 儿童使用尚未在儿童患者中确定HARVONI的安全性和有效性。8.5 老

12、年人使用HARVONI的临床试验包括117例年龄65和以上受试者。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别，和其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差异，单不能除外有限老年个体更大敏感性。老年患者不值得剂量调整 见临床药理学（12.3）。8.6 肾受损对轻或中度肾受损患者无需HARVONI的剂量调整。未确定有严重肾受损 （eGFR 30 mL/min/1.73m2）或ESRD需要血液透析患者HARVONI的疗效和安全性。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3）。8.7 肝受损对轻，中度，或严重肝受损（Child-

13、Pugh类别A，B，或C）患者无需HARVONI的剂量调整。和在有代偿肝硬化患者未曾确定HARVONI的疗效和安全性见临床药理学（12.3）。10 药物过量对用HARVONI过量不能得到特异性抗毒物。如发生过量患者必须被监视毒性证据。用HARVONI过量的治疗一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。血液透析不可能导致显著去除ledipasvir因为ledipasvir与血浆蛋白高度结合。血液透析可能有效地去除sofosbuvir的主要循环代谢物，GS-331007，有提取比值53%。11 一般描述HARVONI是一种固定剂量复发片含为口服给予的ledipasvir和sofosb

14、uvir。Ledipasvir是一种 HCV NS5A抑制剂和sofosbuvir是一种HCV NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。每片含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。片包括以下无火车成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，一水乳糖，硬脂酸镁，和微晶纤维素。片被薄膜包衣有涂层材料含以下无活性成分：FD&C黄#6/日落黄FCF铝湖蓝，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化钛。对 ledipasvir IUPAC名是Methyl（2S）-1-（6S）-6-5-（9,9-difluoro-72-（1R,3S,4S）-2-（2S）-2-（methoxycar

15、bonyl）amino-3-methylbutanoyl-2azabicyclo2.2.1hept-3-yl-1H-benzimidazol-6-yl-9H-fluoren-2-yl）-1H-imidazol-2-yl-5azaspiro2.4hept-5-yl-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate.分子式为C49H54F2N8O6和分子量889.00。有下列结构式：Ledipasvir跨越pH范围3.07.5实际上不溶（99.8%与人血浆蛋白结合。在健康受试者单次90 mg剂量14C-ledipasvir后，14C-放射性的血与血浆比值范围0.51和0.66间。

16、Sofosbuvir是与人血浆蛋白结合约6165%和结合与跨越1 g/mL至20 g/mL范围药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合最小。在健康受试者中单次400 mg剂量14C-sofosbuvir后，14C-放射性的血与血浆比值为约0.7。代谢在体外，未观察到通过人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP 2C19，CYP2D6，和CYP3A4可检测到的ledipasvir代谢。曾观察到通过一种未知机制缓慢氧化代谢的证据。单剂量90 mg14C-ledipasvir后，全身暴露几乎完全与母体药物（98%）。未变化ledipasvir是粪中存在主要种类。Sofosbuv

17、ir在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷三磷酸类似物GS-461203。代谢激活通路涉及被人组织蛋白酶A（CatA）或羧酸酯酶1（CES1）羧基酯部分连续水解和被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1（HINT1） 磷酸酯裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成途径磷酸化。去磷酸化作用导致核苷代谢物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在体外缺乏抗-HCV活性。单次400 mg 口服剂量14C-sofosbuvir，GS-331007约占全身总暴露90% 。消除单次90 mg口服剂量14C-ledipasvir后，在粪和尿中14C-放射性的均数总回收为约87%，与回收放射性剂量大多数来自粪（约86%）。在粪

18、中排泄的未变化ledipasvir占给予剂量均数70%和氧化代谢物M19占剂量2.2%。这些数据表明未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径，与肾排泄是一个次要通路（约1%）。HARVONI的给予后ledipasvir中位末端半衰期是47小时。单次400 mg口服剂量14C-sofosbuvir后，均数总回收剂量为是大于92%，尿，粪，和呼出气回收组成分别约80%，14%，和2.5%。尿中回收sofosbuvir剂量多数为GS-331007（78%）而3.5%被回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。HARVONI的给药后sofosbuvir

19、和GS-331007中位末端半衰期分别为0.5和27小时。特殊人群患者有肾受损：在HCV阴性有严重肾受损受试者（eGFR 30 mL/min按Cockcroft-Gault）用单剂量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。健康受试者和有严重肾受损受试者间未观察到ledipasvir药代动力学临床上相关差别。在HCV阴性有轻度（eGFR 50和80 mL/min/1.73m2），中度（eGFR 30和50 mL/min/1.73m2），严重肾受损（eGFR 80 mL/min/1.73m2），在轻，中度，和严重肾受损受试者sofosbuvir AUC0-inf分别为

20、61%，107%，和171%较高，而GS331007 AUC0-inf分别为55%，88%，和451%较高。在有ESRD受试者中，相对于有正常肾功能受试者，sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分别为28%和1280%较高当sofosbuvir是在血液透析前给予与之比较，当sofosbuvir是在血液透析后给予分别为60%和2070% 较高。一个4小时血液透析时间去除约18%给予剂量见剂量和给药方法（2.2）和特殊人群中使用（8.6）。种族：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明种族对ledipasvir，sofosbuvir，和GS331007暴露无临床上相关影响。

21、性别：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明性别对sofosbuvir和GS-331007暴露无 临床上相关影响。Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分别较高77%和58%；但是，性别和ledipasvir暴露间相互关系不认为是临床上相关，因为跨越3期研究在男性和女性受试者实现高 反应率（SVR 90%） 和在女性和男性这安全性图形相似。儿童患者：尚未在儿童患者中确定ledipasvir或sofosbuvir的药代动力学见特殊人群中使用（8.4）。老年患者：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示年龄范围（18至80岁）内分析，年龄对ledipasvir，sofosbuv

22、ir，和GS-331007暴露没有临床上相关影响见特殊人群中使用（8.5）。有肝受损患者：在HCV阴性受试者有严重肝受损（Child-Pugh类别C）用单剂量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者Ledipasvir血浆暴露（AUC0-inf）相似。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对ledipasvir的暴露无临床上相关影响见特殊人群中使用（8.7）。在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损（Child-Pugh类别B和C）中-7天给予400 mg sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动

23、力学。相对于有正常肝功能受试者，在中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别是较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24是分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响见特殊人群中使用（8.7）。药物相互作用研究P-gp诱导剂（如，利福平或圣约翰草）可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应，和建议HARVONI不与P-gp诱导剂使用见警告和注意事项（5.1）。抑制P-gp和/或BCRP药物共同给药可能增加ledipasvi

24、r和sofosbuvir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度；HARVONI可能与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。Ledipasvir不是sofosbuvir也不是对肝脏摄取转运蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是对肾转运蛋白底物，包括有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3，或有机阳离子转运蛋白OCT2。Ledipasvir通过一种未知机制受试者氧化代谢减慢。在体外，未曾观察到可检测到ledipasvir被CYP酶的代谢。未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径。Sofosbuvir不是对CYP和UGT1A1酶底物。预计没有通过CYP或UGT1A1酶介导的HARVO