新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较复习课程文档格式.docx

1、2.3.S.1.3理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。无4类未做要求，不知道是不是遗漏了。2.3.S.2生产信息本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格的原料药。相比3类，4类在该部分有一个总体要求。2.3.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。明确生产商的全称、生产地址（省、市、区县、街道、门牌号、邮编）、生产车间，

2、应与申请表、证明文件、生产现场检查报告等一致。相比3类，4类要求的更加具体。2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。（3）生产设备：（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。（1）反应式：提供反应方程式，明确反应试剂、溶剂、催化剂与反应条件。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原

3、、取代、缩合、烃化、酰化等）。以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。明确中间反应的控制方法及依据，说明精制条件的依据（文献依据、实验依据），对于涉及异构体的反应应说明如何控制异构体。列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。（4）大生产的拟定批量（kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产

4、设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。相比3类，4类要求的更加具体，并且工艺描述应以最大批量为例，不同于3类要求以注册批为代表。2.3.S.2.3物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）简述主要生产用物料（如起始物料、催化剂等）的来源、质量控制项目与限度等。对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。简述

5、关键的起始物料的供应商审计要求。4类相比3类首次明确了关键起始物料的界定（离终产品三步以内）；并且提到了关键起始物料的供应商审计问题，这也是目前核查过程中非常关注的重点，应引起研发单位的重视。2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依据。要求基本相同。2.3.

6、S.2.5工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。其他原料药：-）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：-）和批生产记录（编号：-）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。3、你是否购买过DIY手工艺制品？简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的结论。创新是时下非常流行的一个词，确实创新能力是相当重要的特别是对我们这种经营时尚

7、饰品的小店，更应该勇于创新。在这方面我们是很欠缺的，故我们在小店经营的时候会遇到些困难，不过我们会克服困难，努力创新，把我们的小店经营好。简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的SOP保持一致）。要求基本一致。同样是无菌原料药需要提供工艺验证报告，而非无菌原料药可以只提供工艺验证方案及验证承诺书。但是4类中明确了工艺一致性（申报资料、空白批生产记录、SOP等）要求，这也是目前核查的重点，研发单位应关注。2.3.S.2.6

8、生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。提供工艺研究数据汇总表。1、DIY手工艺市场状况分析简要说明工艺路线的选择依据，明确是参考文献或自行设计。简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究，并提供相关的综述资料与实验数据的汇总表。简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、关键工艺参数以及工艺路线等的变化），可列表描述。与此同时，上海市工商行政管理局也对大学生创业采取了政策倾斜：凡高校毕业

9、生从事个体经营的，自批准经营日起，年内免交登记注册费、个体户管理费、集贸市场管理费、经济合同鉴证费、经济合同示范文本工本费等，但此项优惠不适用于建筑、娱乐和广告等行业。工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由以表格方式列出。2.3.S.3特性鉴定据调查统计，有近94%的人喜欢亲戚朋友送给自己一件手工艺品。无论是送人，个人兴趣，装饰还是想学手艺，DIY手工制作都能满足你的需求。下表反映了同学们购买手工艺制品的目的。如图（1-4）8-4情境因素与消费者行为 2004年3月20日2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证附件（一）：列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS

10、等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。图1-4大学生购买手工艺制品目的说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。8-4情境因素与消费者行为 2004年3月20日（2）理化性质多晶型的研究方法和结果：图1-4大学生购买手工艺制品目的溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：粒度检查方法和控制要求：说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。对结构确证结果进行评价，充分证明样品的结构（包括构型）是正确无误的。（2）主要理化性质说明多晶型的研究方法和结果：说明溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：明确粒度检查方法和控制要求：2.3.S.3.2杂质按表格方式

11、列明已鉴定的杂质。应结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对原料药可能存在的杂质进行全面的分析和研究。按表格方式列出。结合起始原料和本品的制备工艺，简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析和研究结果，并制定合理的控制策略。明确各杂质对照品的来源、批号、纯度等信息。相比3类，4类中要求的更加具体，基本给出了杂质谱研究的大致思路。2.3.S.4原料药的质量控制2.3.S.4.1质量标准按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码）。按表格方式提供质量标准（方法不必

12、详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等），并与其他药典标准（如，BP、USP、EP等）进行比较。4类相比3类增加了与相关药典的比较项目。2.3.S.4.2分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。详述各主要质量控制项目（有关物质、残留溶剂、含量等）的分析方法及其优选、确定的过程，并对其他药典收载的主要项目（如，有关物质、异构体、含量等）的方法列表进行比较。2.3.S.4.3分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）杂质分析方法的验证应采用拟控制

13、的杂质的对照品进行验证，以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。不过4类单独把杂质分析方法拿出来强调，可见目前国内的仿制药审评要求依然非常关注杂质研究。2.3.S.4.4批检验报告三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）。简述三个连续生产的验证批或生产批样品的批号、检验结果。2.3.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。简述质量标准制定依据：包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据、限度的制定依据。提供本品与已上市原研发厂生产的原料药（或制剂）的质量对比资料，可列表比较。明确是否有超出鉴

14、定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品。4类要求更加具体，并且再次单独把杂质研究拿出来强调，可见对杂质研究的重视程度。2.3.S.5对照品药典对照品：来源、批号。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。药典对照品（含杂质对照品）：来源、批号、含量。自制对照品（含杂质对照品）：2.3.S.6包装材料和容器按表格方式提供包材信息。详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。2.3.S.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总结按表格方式提供

15、样品信息。2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。拟定贮存条件和有效期。4类在主要研究信息汇总表中没有要求提交稳定性承诺书。2.3.S.7.3稳定性数据按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）。按下表简述研究结果。应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质，并对其进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂近效期的产品。4类中要求更加具体，并再次强调了与上市品的杂质对照研究。可见杂质研究仍然是目前仿制药（特别是对于原料药来讲）研究的一项非常重

16、要的内容。3.2.S.13.2.S.1.1提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称）。提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。3.2.S.1.2提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致3.2.S.1.3提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用

17、于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。4类相比3类，此处明确规定了要与上市品或药典收载的理化性质进行比较研究。3.2.S.23.2.S.2.1生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。要求一致。3.2.S.2.2按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。按工艺流程来描

18、述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量

19、与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。（4）说明大生产的拟定批量范围及其依据。如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。（1）4类工艺流程图要求明确副产物的产生及控制方法。（2）4类的工艺描述要求以最

20、大生产批量为代表，不同于3类以注册批为代表。并且要求更加细化，便于操作，支持！（3）生产设备的要求4类相比3类更加具体。此处有些不太理解，注册时提供的最大生产批量可以与实际生产线不一致，可是要求提供相应的放大研究与验证的试验依据，那不就是还需要在生产线上进行验证，或是至少在实际生产线进行试生产。所以申报提交的最大批量工艺还是应该已在实际生产线上进行。（4）此处同上，个人理解拟定的商业化生产规模应是同一生产线上的最小与最大生产量，并且在研究阶段应分别进行最大与最小规模的试生产，至于注册批可以选择中间批量或是最小批量。3.2.S.2.3按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（

21、如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。对于外购的起始原料，如离终产品仅三步化学反应以内，为避免对原料药的质量引入不可控因素，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料，并对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质（如，无机杂质、有机杂质、有机溶剂等），在此基础上采用适当的（必要时经规范验证的）分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质

22、量的影响制订合理的限度要求。应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，详细提供原料药厂制订的内控标准以及内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。4类相比3类更加明确了关键起始物料的界定，以及对于关键起始物料的研究内容，及应该提交的供应商研究资料及原料药生产商研究资料。3.2.S.2.4列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。提供详细的研究、确定过程及依据。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，说明标准制定的依据，对重要中间体的关键质控方法，应提供必

23、要的方法学验证资料。若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的方法和标准。4类更加明确了对于关键工艺参数确定依据的要求，也说明了CDE对于关键工艺参数确定的重视，毕竟很多的申报资料关键工艺参数的确定仅仅是为了确定而确定，并没有什么实际价值，或者说是没有真正认识到影响产品关键质量属性的关键参数。或许认识到了不愿意提交也有可能。3.2.S.2.5对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负

24、责人等）签署。对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告，该验证应在本品的实际生产线进行。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。空白的批生产记录样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程。3.2.S.2.6提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。提供详细的研究资

25、料、实验数据及图谱，说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究，以充分证明各步工艺均有充足的实验数据支持，保证现有的研究与生产的规模、物料控制、操作流程及主要设备均已基本与大生产一致，已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论），以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性。可列表表述。4类中该部分资料需要提交数据、图谱等详细资料，相比3类要求更多，如何把握需要研究。3.2.S.33.2.S.3.1结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则。（2）理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。提供结构确证用样品纯度、批号，明确精制方法（一般情