完整版维生素c注射剂工艺流程docWord文档下载推荐.docx

1、 肝内代谢。极少数以原形物或代谢物经肾排泄， 当血浆浓度大于 14g/ml 时，尿内排出量增多。可经血液透析清除。1.1.4 适应症（1）用于治疗坏血病， 也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。 （ 2）慢性铁中毒的治疗：维生素 C促进去铁胺对铁的螯合，使铁排出加速。 （3 ）特发性高铁血红蛋白症的治疗。（ 4）下列情况对维生素 C的需要量增加：病人接受慢性血液透析、胃肠道疾病 （长期腹泻、胃或回肠切除术后 ）、结核病、癌症、溃疡病、甲状腺功能亢进、发热、感染、创伤、烧伤、手术等；因严格控制或选择饮食，接受肠道外营养的病人，因营养不良，体重骤降，以及在妊娠期和哺乳期；应用巴比妥类、四环

2、素类、水杨酸类，或以维生素 C作为泌尿系统酸化药时。1.1.5 用量方法肌内或静脉注射，成人每次 100 250mg ，每日 13 次；小儿每日 100 300mg ，分次注射。救治克山病可用大剂量，由医师决定。必要时，成人每次 2 4g，每日 12 次，或遵 医嘱。1.1.6 不良反应（ 1）长期应用每日 23g 可引起停药后坏血病。（ 2）长期应用大量维生素 C偶可引起尿酸盐、半胱氨酸盐或草酸盐结石。（ 3）快速静脉注射可引起头晕、昏厥。1.1.7 服用注意事项（1）维生素 C 对下列情况的作用未被证实：预防或治疗癌症、牙龈炎、化脓、出血、血尿、视网膜出血、抑郁症、龋齿、贫血、痤疮、不育症

3、、衰老、动脉硬化、溃疡病、结核、痢疾、胶原性疾病、骨折、皮肤溃疡、枯草热、药物中毒、血管栓塞、感冒等。（2）对诊断的干扰。大量应用将影响以下诊断性试验的结果：大便隐血可致假阳性； 能干扰血清乳酸脱氢酶和血清转氨酶浓度的自动分析结果；尿糖 （硫酸铜法 ）、葡萄糖 （氧化酶法 ）均可致假阳性；尿中草酸盐、尿酸盐和半胱氨酸等浓度增高；血清胆红素浓度下降；尿 pH 下降。（3 ）下列情况应慎用：半胱氨酸尿症；痛风；高草酸盐尿症；草酸盐沉积症；尿酸盐性肾结石；糖尿病 （因维生素 C 可能干扰血糖定量 ）；葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏症； 血色病； 铁粒幼细胞性贫血或地中海贫血； 镰形红细胞贫血。（ 4

4、）长期大量服用突然停药，有可能出现坏血病症状，故宜逐渐减量停药。1.1.8 药物相互作用1.大剂量维生素 C 可干扰抗凝药的抗凝效果。2.与巴比妥或扑米酮等合用，可促使维生素 C 的排泄增加。3.纤维素磷酸钠可促使维生素 C 代谢为草酸盐。4.长期或大量应用维生素 C 时，能干扰双硫仑对乙醇的作用。5.水杨酸类能增加维生素 C 的排泄。6.不宜与碱性药物 （如氨茶碱、碳酸氢钠、谷氨酸钠等 ）、核黄素、三氯叔丁醇、铜、铁离子 （微量 ）的溶液配伍，以免影响疗效。7.与维生素 K3 配伍，因后者有氧化性，可产生氧化还原反应，使两者疗效减弱或消失。1.1.9 药物过量每日 14g ，可引起腹泻、皮疹

5、、胃酸增多、胃液反流，有时尚可见泌尿系结石、尿内草酸盐与尿酸盐排出增多、 深静脉血栓形成、 血管内溶血或凝血等， 有时可导致白细胞吞噬能力降低。每日用量超过 5g 时，可导致溶血，重者可致命。孕妇应用大量时，可产生婴儿坏血病。第二章 设计资料1、技术参数和设计要求1.1技术参数 ：药液 pH5-7 ，干燥温度 :25 0, 微孔滤膜 0.45 m 安瓿瓶规格 5ml ，灭菌温度 1001.2设计要求：1、生产能力：年产 2亿支。生产天数： 300天/年2、工艺要求：选择最佳工艺流程3、质量要求：执行 GMP规范要求设计工艺2、建设规模与处理目标2.1 建设规模每年生产 2亿支维生素 C注射液，

6、每年生产 300天，每天生产 8 h2.2 处理目标从别的厂家处购买 维生素 C、碳酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸 铵等原料以及其他一些辅料制备维生素 C注射液。3、设计原则在获得最大产率的条件下，降低成本即获得最大生产效益第三章 制备工艺方案选择1、制备工艺方案分析注射剂又称针剂， 系将药物制成供注入体内的无菌制剂。 注射剂按分散系统可分为四类，即溶液型注射剂、 悬型注射剂、乳剂型注射剂、注射用无菌粉末（无菌分装及冷冻干燥。 根据医疗上的需要， 注射剂的给药途径可分为静脉注射、 脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射五种。 由于注射剂直接注入人体内部，故吸收快，作用迅速，为保证用药的安

7、全性和有效性， 必须对成品生产和成品质量进行严格控制。注射剂的工艺流程：以溶液型注射剂制备过程为例，其工艺流程如下，注射剂的质量要求：一个合格的注射剂必须是澄明度合格、无菌、无热原、安全性合格（无毒性、溶血性和刺激性）、在贮存期内稳定有效， pH 值、渗透压（大容量注射剂）和药物含量应符合要求。注射液的 pH 值应接近体液，一般控制在 4 9 范围内，特殊情况下可以适当放宽，如磺胺嘧啶钠注射液的 pH 值为 9.5 11.0 ，葡萄糖注射液的 pH 值为 3.2 5.5，葡萄糖氯化钠注射液的 pH 值为 3.5 5.5 ，注射用奥美拉唑的碱度范围为 pH9.0 11.5 。具体注射剂品种的 p

8、H 值的确定主要依据以下三个方面， 首先是满足临床需要， 其次是满足制剂制备、 贮藏和使用时的稳定性，最后要满足人体生理可承受性。 凡大量静脉注射或滴注的输液， 应调节其渗透压与血浆渗透压相等或接近。 凡在水溶液中不稳定的药物常制成注射用灭菌粉末即无菌冻干粉针或无菌粉末分装粉针，以保证注射剂在贮存期内稳定、安全、有效。为了达到上述质量要求， 在注射剂制备过程中， 除了生产操作区符合 GMP 要求、操作者严格遵守 GMP 规程外，药物、附加剂及溶剂等均需符合注射用质量标准，其处方必须采用法定处方，其制备方法必须严格遵守拟定的产品生产工艺规程，不得随意更改。2、制备路线确定（ 1） 生产用水的制备

9、水源 药品生产企业应有适宜的水源，水质应符合国家饮用水质量标准（ GB5749 85）。供水量应满足生产需要。药品生产企业应对水质进行监测，应有每月一次全项检验的报告书。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后水质再监测记录或报告书。纯水（蒸馏水、去离子水）制备 纯水的水源必须符合国家饮用水的质量标准。 蒸馏水应按照中国药典标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规定。制备过程中应对水质进行监测，其“酸碱度” 、“氯化物”、“铵盐”、“重金属”等重点项目至少每 2h 监测一次。去离子水至少没 2h 监测一次，电阻率应大于 0.5M cm 。 水质监测时，采样点的位置应合理。对出现水质不

10、符合标准的情况，应有处理措施及处理后的水质再监测记录或报告书。 蒸馏水、去离子水的制备间不得有霉斑，应有有效的排水（或排气）设施。 去离子水的制备应有离子交换树脂再生的有关规定、再生操作规程和再生记录，并应有微生物的监测记录。注射用水制备 注射用水的水源宜为纯水。 注射用水按照中国药典标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规理措施及处理后水质再监测记录或报告书。 注射用水的制备间不得有霉斑，并有有效的排水、排气设施。（ 2）安瓿的清洗 待洗安瓿保存的环境及状态应尽可能使对其污染的影响降至最低限度。 用于安瓿粗洗、精洗的生产用水应符合要求。 安瓿的清洗应严格执行清洗操作规程，其清洗方法应能保证

11、清洗质量符合生产要求。需灭菌的安瓿，应有灭菌操作记录和灭菌效果的检查记录。干燥、灭菌后的安瓿贮存和运转过程应采取有效措施， 防止再污染。 应有保存时限及再洗涤的规定。 安瓿清洗室应设置有效的排水、排气设施，其排水口的处理应与清洗室的洁净级别相适应。（ 3）原辅料的准备，称量 所选用的量器的精度、衡器的感量与所称量物料的量相适应，并有定期校正的检查记录和合格证。称量应严格按批生产指令进行， 并有经他人复称的记录。 称量记录应纳入批生产记录。不同品种的原辅料称量使用的盛取器具不得混用。 用于称量的盛装原辅料的容器应清洁、具有盖或密闭，并应有品名、批号、数量、生产日期等明显标志。活性炭称量应在具有有

12、效排尘设施的专用操作间内进行， 并主意防止对环境的污染。（ 4）药液配制 配制室不得有霉斑，并有有效的与洁净级别相适应的排气、排水设施。 配制室的清洁消毒操作规程应能保证清洁效果符合生产和洁净级别的要求，不应存在引起污染或混药的可能。 与药液直接接触的设备、 管道、滤器及容器具的清洗、 消毒或灭菌操作规程，内容应包括清洗周期、清洗方法、清洗剂的选用、消毒或灭菌方法、清洁程度的检查等项目。 稀配液（或粗滤液）、精滤液的质量应有检验记录。 液体量需重新配制时应有再行检验的记录。 配制药液需使用惰性气体保护时， 使用的惰性气体应有检验合格报告书 （单），并经洗涤净化处理。（ 5）药液过滤 在注射剂车

13、间生产中通常用的有砂滤棒、鈦滤器和微孔滤膜过滤器等。 鈦滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大，在注射剂生产中是一种较好的粗滤材料。 微孔滤膜过滤器，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜等，其在干热 125以下在空气中是稳定的，在 125以上就逐渐分解，故在 121热压灭菌，滤膜不受影响。 不同种类滤膜适合不同的溶液，因此在使用前，应进行膜与药物溶液的配伍实验，证明确无相互作用，才能使用。（ 6） 灌封 洁净厂房的空气滤器安装或更换后应检查和监测其滤效，换气次数或层流风速应符合洁净级别要求；其洁净级别应定期监测，结果应记录。 灌装操作间的温、湿度应有监

14、测记录。 灌装操作间内的用具、 物料、设备及物料进出口、 排水设施等 与其生产洁净级别相适应。 灌装设备、容器及用具、工作服的清洗规程应符合生产洁净级别的要求，不应存在引起污染或混药的可能。 进入灌装（封）工序的人员应按生产和洁净级别的要求更衣。 工作服的材质、服式及人员着装应满足灌装（封）的生产要求。 与药液直接接触的灌装设备的表面应光滑、 平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、 无“死角”滞留药液。 灌装（封）操作应有清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。 灌装量应符合规定，并有定时（期）监测记录。记录应纳入批生产记录。 配液至灌装（封）完毕的操作时限应有规定，保证药液的质量。 同一批药液灌装操作完

15、毕后，其实际收得率应与计算收得率进行核对。若有显著差异必须查明原因，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。（ 7）灭菌 灭菌设备、生产操作、工艺管理应能有效地防止未灭菌品与已灭菌品的混淆。操作现场的清场应彻底。灭菌操作前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。 未灭菌品与已灭菌品应有效的分别存放措施，并有明显标志。 灭菌设备的检查、维修、验证应有记录。灭菌工艺应能保证灭菌效果，不得影响产品质量。 灭菌操作应符合生产工艺规程的要求。灭菌记录（包括灭菌温度曲线）应纳入批生产记录。 灌装后至灭菌完毕的操作时限应有规定，以保证药品的质量。 灭菌后如需冷却时，冷却用水不得对已灭菌品产生再污染。

16、灭菌后应有检漏试检，其结果应记录。检漏记录应纳入批生产记录。（ 8） 灯检 灯检室的设施、澄明度检测仪的性能、操作人员的视力应符合规定。 灯检操作开始前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。 每批产品灯检操作结束后应彻底清场。同一灯检室不应同时从事两种以上品种或两个以上批号产品的操作。 未灯检品、灯检合格品、灯检不合格品应有有效地防止混淆的存放措施，并有明显标志。（ 9）印字、贴签和包装 包装操作前应有清场复查，其复查结果应纳入批生产记录。 待包装品应符合工艺要求和质量标准；对于采用全自动（或半自动）连续生产线的包装操作，需要先行包装的产品，包装完毕待检验合格后方可入成品库。 包装材料的

17、领用或销毁应符合规定。 安瓿上需印字的产品，其字迹应清晰、不易磨灭；品名、批号、规格等项目应齐全。 产品进行外包装（装箱）前，其内、外包装上所标明的品名、批号、规格、批准文号吗、生产日期等应一致。（ 10）其他 具有有效期的药品，其原料药贮存期的规定应合理，并能保证其制剂的有效期的确定。 剩余药液、各工序的剔除品、不合格品的报废等处理应有规程，记录结果。3 维生素 C注射液生产工艺流程（1）生产用物料C 10.4g（主药 ）依地酸二钠0.005g（络合剂 ）碳酸氢钠4.9g（PH调节剂 ）亚硫酸氢钠0.2g（抗氧剂 ）注射用水加至100ml（2）制备在配制容器中，加处方量 80的注射用水（已通

18、过 N2 饱和），加维生素 C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液 pH6.0-6.2，添加 N2 饱和的注射用水至足量， 用微孔滤膜过滤， 作为加活性炭工艺组。 两工艺组均在 N2 气流下灌封， 最后煮沸 15 min 灭菌。（3）工艺流程图说明： GMP 规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、 10 万级洁净区、一万级洁净区一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；一万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部 1

19、00 级层流 。第四章 工艺设备与计算1、物料衡算物料衡算法是指根据物质质量守衡原理， 对生产过程中使用的物料变化情况进行定量分析的一种方法。 即：投入物料量总和产出物料量总和主副产品和回收及综合利用的物质量总和排出系统外的废物质量 （包括可控制与不可控制生产性废物及工艺过程的泄漏等物料流失）由年产量： 2 亿支 生产天数：每支含维生素 C 量： 0.5 mg300 天/年小时数：8h得每天生产维生素 C 注射液支数为：8 5P= 210 300 = 6.666710 （支 / 天 ）P1 =6.67 105 /8 =8.33104 （支/ 小时 ）由此可计算出每天所需维生素 C 的实际质量为

20、（设收率为 95%）：M =6.67105 *0.5/95 %=3.50877105 mg=0.351 kg由处方可算出每天所需 依地酸二钠的实际质量 为（设收率为 95%）：M=0.351kg*0.005/10.4=0.16875g每天所需 碳酸氢钠的实际质量 为（设收率为 95%）：M=0.351kg*4.9/10.4 =0.165kg每天所需 亚硫酸氢钠的实际质量 为（设收率为 95%）：M=0.351kg*0.2/10.4=6.75g2、主要设备选型（1） YFZ 针剂配液机组本系统采用密闭内循环方式， 按洁净区等级配置、 混合效果好。罐体采用 SUS304或 316L 不锈钢制作，罐

21、内配有自动喷淋清洗机头，采用微孔过滤器 0.20 m呼吸器等装置，确保生产过程符合 GMP 质量标准要求，该容器适用于制药行业的浓/稀配之用，罐体设有夹层，可加热、冷却，内表面采用电解镜面抛光，封头（锥形）均经旋压加工、符合 GMP 标准。技术参数型号YFZ浓配罐（ L） 1000数量 1药液泵（ T/h）3浓配过滤器（芯） 3稀配罐（ L） 2000稀配过滤器（芯）2高分子过滤器（芯）1耗电量6KW材质不锈钢（2）安瓿洗、灌、封联动机组水针剂生产线主流设备均选用 BXSZ1/20 型安瓿水针洗烘灌封联动机组。 用于制药、生物制品等行业安瓿的灌封和封口。联动机由 安瓿超声波清洗机、隧道灭菌箱和

22、多针拉丝安瓿灌封机三部分组成。 联动线的特点是机械化、 自动化。 联动化通过电机一体而实现， 所有指令都通过电脑加以控制， 以达到质量指标的要求， 因而产品质量有了充分的保证。其次是结构紧凑，设备体积小，因此，占据厂房的空间小，又因自动化水平高，所需操作人员少，干燥、灭菌、灌装由 100 级层流保护，不仅防止人们对生产过程造成的污染，环境洁净度得到保证，而且大大提高劳动生产率。型号 BXSZ1/20安瓿规格 120 ml 生产能力 36000 支 /h产品合格率 98% 耗电量 44Kw重量 5980Kg 材质 不锈钢外形尺寸 8191mm*2120mm*2450mm（3）安瓿水浴灭菌器灭菌设

23、备常用水浴式灭菌柜， 水浴式灭菌柜采用通用的以纯化水为载热介质， 用以循环加热和冷却， 达到灭菌温度均匀， 冷却快。利用循环高温水作为灭菌介质，可实现较低温下的均匀灭菌， 消除了蒸汽灭菌时因冷空气在内造成温度死角， 并可避免在灭菌后的冷却过程中由于冷却水不洁造成的再污染现象。其灭菌机理：在一定高温条件下受热时， 蛋白质间分子内氢键发生断裂影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。 而耐热孢子的破坏取决于在湿热条件下孢子的水合作用及核酸与蛋白质的变性。 故蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至关重要的。 饱和蒸汽热含量高、潜热大、穿透力强，因此，灭菌效率高。型号 XG1.SSB-1.2 系列装载量 2

24、76000 瓶 /柜（每瓶 2ml）蒸汽耗量 80260Kg/柜汽源压力 0.30.5MPa水耗量10004500Kg/柜水源压力 0.150.3MPa消毒车24 辆配套电机 3.5KW重量 2400Kg外形尺寸 1950mm*2780mm*1920mm5062mm*3610mm*2100mm（4）安瓿澄明度光电自动检查仪安瓿异物检查通常称安瓿灯检， 即对安瓿澄明度的检查， 是确保小容量注射剂质量的关键。通过对安瓿异物检查， 将含有异物的不合格安瓿予以剔除。 安瓿澄明度光电自动检查仪是光电系统的检测， 当高速转动待测安瓿中异物随之转动， 在狭缝光束散射投影的不同而产生剔出电信号， 从而自动剔出

25、不合格安瓿， 此法检出率高、误检少和自动化程度高。型号 BDJ-1生产能力 40-120 瓶 /min 检测分辨率：异杂物最小至 0.04mm 可检测的悬浮粒子：玻璃碎屑、铝屑、橡皮屑、毛发、纤维等异杂物外形尺寸： 1200mm*650mm*980mm检查灯 18W/220V/50Hz 电源： 220V 50Hz功率： 300W 主要材质 不锈钢数量 10（5）安瓿印字包装联动机安瓿印字包装线是安瓿类小容量注射剂的最后设备。安瓿印字包装互一般分二类，一种是带瓦楞纸垫直接盒装； 另一种是纸塑或铝塑泡罩包装再装盒。 我们选用第一种。带瓦楞纸垫直接盒装的安瓿印字包装线整套设备包括安瓿印字、 装盒、加

26、说明书、贴牌贴及捆扎工序。其包含有开盒机、印字机、贴牌贴机和捆扎机，四机可联动成流水线使用， 带瓦楞纸垫直接盒装的安瓿印字包装线成本低廉， 被广大生产普药厂选用。也是目前最常见的安瓿印字包装设备。型号 YBL-2适用安瓿规格 1ml、 2ml、5ml、10m、20ml生产能力 60000/h （ 每支 12ml ）配套电机 2KW 外形尺寸 6800 mm*1500mm*1550mm重量 1500Kg 主要材质 不锈钢，钢（6）工艺用水设备水是药物生产中用量最大， 使用最广的一种原料， 用于生产过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量最大， 其中工艺用水量占相当比例。 水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。制药用水通常可分为：饮用水、纯化水、注射用水。饮用水：通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗