粘膜相关淋巴组织淋巴瘤.docx

1、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT)粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT) 淋巴瘤(MALToma) 胃肠道是结外非霍奇金淋巴瘤(NHL) 最常见的原发部位,其中又以胃最常见, 胃淋巴瘤占全部胃肠道淋巴瘤的50 %60 %,结外淋巴瘤的25 % , 所有胃恶性肿瘤的3 %5 %。过去认为大多数胃淋巴瘤为恶性程度高的弥漫大细胞型,仅少数为低度恶性B细胞型 。1983 年, Isaacson 和Wright首先提出粘膜相关淋巴瘤的概念,他们认为早年诊断为胃

2、假性淋巴瘤的病例,在组织学上与小肠粘膜下淋巴集结(Peyers patch) 相似,而与外周淋巴结不同, 故称为粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT) 淋巴瘤(MALToma) 。最早发现于胃和小肠,后来发现肺、涎腺、甲状腺、Waldeyer 环、喉、胸腺、肾、膀胱、眼结膜、肝、硬脑脊膜等部位均可发生粘膜相关淋巴瘤。1994 年修订的欧美淋巴瘤分类(revised European American lymphoma classification ,REAL) 将结外粘膜相关淋巴瘤中作为边缘带B细胞淋巴瘤的一种。近期文献报道低度恶性M

3、ALT 淋巴瘤占胃原发淋巴瘤的35 % 72 % 。Hayes 等报道胃原发淋巴瘤的发病率上升,19781982 年胃淋巴瘤仅占胃肿瘤的3 % ,而19831987 年上升至19 %。美国国立癌症研究所(NCI) 的统计SEER( surveillance , epidemology and end results) 亦表明,在60 岁以上的人群,不分性别,其淋巴瘤发病率均有增加。随着对胃MALT 淋巴瘤(MALToma) 的深入研究,已认识到它是有明显特点的一个类型，在侵犯范围、治疗方法和预后方面与其他类型NHL 不同。下面就病理分型、病变特点、影像表现逐一介绍。1 病理分类和分期1. 1

4、分类REAL 分类明确指出,恶性淋巴瘤不是一种疾病,而是一类疾病,它包含不同的病理类型,每一种病理类型即一种疾病,有着各自的形态学、免疫表型、基因特征、相应的正常组织来源、临床病程和预后等方面的特点14 。在过去的多种淋巴瘤分类方法如Rappaport、Kiel 、Lukes Collins 和供临床应用的工作分类(WF) 中忽略了结外淋巴瘤,并未认识到MALT淋巴瘤是一个独特的疾病单元 。REAL 分类中,MALT 淋巴瘤则作为边缘带淋巴瘤中最常见的类型8 ,组织学上的典型表现为MALT淋巴瘤细胞分布在反应性B2细胞滤泡的边缘,并且当肿瘤累及淋巴结或脾时瘤细胞也位于边缘带；MALT淋巴瘤的B

5、细胞特征、免疫表型亦与边缘带B细胞相似。MALT中有一种具有特征性的中心细胞样细胞(centrocyte like cell ,CCL) ,它经抗原刺激离开淋巴滤泡经淋巴管到淋巴结,再经胸导管进入血循环,最后这些细胞又定位到具有MALT 的器官(包括胃、肺、甲状腺、乳腺等) ,此即所谓的回归(homing) 现象。常见的起源于咽淋巴环的淋巴瘤“回归”至胃肠道、起源于胃肠道的仍可回归到胃肠道、起源于肺的可回归到肺,也可回归到眼结膜。此特点可能与发生在MALT的淋巴瘤长期局限于局部不扩散或者MALT 淋巴瘤可同时/ 先后在多个粘膜相关的部位发生有关 。1998 年世界卫生组织(WHO) 对1994

6、 年REAL分类公布后的资料进行研究,制定出了新的血液恶性肿瘤分类,该分类与REAL分类的原则基本相似,仅作了微小的修改,也确认粘膜相关淋巴瘤的存在及特点。1. 2 分期1994 年以前, 结外淋巴瘤的临床分期一直沿用由Musshoff 修改的Ann Arbor 分期(表1) ,在应用中发现该分期对胃肠道淋巴瘤有局限性,1994 年制定了胃肠道淋巴瘤分期(表2) 。不少作者认为TNM 分期也是很值得采用的方法。表1 Musshoff 分期(改良Ann Arbor 分期)E 期肿瘤局限于胃,无淋巴结受侵E 期肿瘤侵犯胃,伴膈下淋巴结受侵E1 期肿瘤侵犯胃,伴区域淋巴结受侵E2 期肿瘤侵犯胃,淋巴

7、结受侵范围超过区域淋巴结,如腹主动脉旁淋巴结E 期肿瘤局限于胃,伴膈肌两侧淋巴结受侵E 期肿瘤呈团块状,局限于胃,有/ 无淋巴结受侵,伴有弥漫或播散性胃肠道外器官/ 组织受侵表2 胃肠道淋巴瘤分期(1994 年)E 期肿瘤局限于胃肠道,单个或多个原发部位,病变之间不连接期肿瘤侵犯胃肠道,伴腹内淋巴结受侵1 期 局部淋巴结-肿瘤侵犯胃,伴胃周淋巴结受侵2 期 远处淋巴结-肿瘤侵犯小肠,肠系膜淋巴结受侵。其他:腹主动脉旁、下腔静脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结E 期肿瘤穿透浆膜达周围器官或组织, 如: E胰腺、E大肠、E后腹壁。当淋巴结和周围器官同时受侵犯时,标记为1或2和E ,如: 1E胰腺期 播散性结

8、外受侵,或胃肠道病变伴有膈上淋巴结2 临床特点2. 1 病因胃MALToma 的发生与幽门螺旋菌( Helicobacter pylori ,HP) 密切相关。文献报道在胃镜活检或胃切除的MALToma的标本中阳性率达40 %100 %。Nakamura 等报道237 例经手术切除证实的胃原发淋巴瘤,幽门螺旋菌的阳性率为61 % ,其中198例MALToma的阳性率为63 %。Nakamura发现幽门螺旋菌的阳性率与肿瘤浸润的深浅有关,病变局限于粘膜和粘膜下层者阳性率为76 % ,而超过粘膜下层者为48 %( P 0. 001)；并且低度恶性MALToma 和高度恶性MAL2Toma 之间的感

9、染率不同,分别为72 %和55 %( P 0. 005) 。还发现胃淋巴瘤的HP感染率低于慢性活动性胃炎(100 % , P 0. 001) 和消化性溃疡(91 % , P 0. 005) 。正常胃无淋巴组织,假设是胃的幽门螺旋菌慢性感染所产生的抗原刺激胃粘膜淋巴样增生,继而发展为MALToma,如不治疗,最终病变会进展或发展为高度恶性MALToma,有作者将低度恶性MALToma 看作胃淋巴瘤的早期(病变局限于胃壁粘膜层和粘膜下层,不论有否淋巴结转移) 。部分与幽门螺旋菌相关的胃MALToma 经抗生素治疗12 个疗程后肿瘤可消退,也提示了幽门螺旋菌与胃MALToma 的因果关系, 但其中1

10、0 %可复发。在临床上有MALToma 与自身免疫性疾病Sjgren 综合征和类风湿性关节炎伴发的报道,亦支持MALToma 的发生是慢性B细胞刺激的结果。2. 2 性别与年龄多数报道男女之比为121,少数报道女性多于男性,美国麻省总医院报道21 例胃MALToma ,男女之比为34。发病高峰年龄6070 岁。2. 3 胃MALToma 的病理特点大体形态：胃粘膜相关淋巴瘤往往广泛侵犯胃壁，形成皮革状胃。 Nakamura 等将原发胃淋巴瘤的大体形态分为: (1) 表浅扩散型( superficial2spreading type) ; (2) 肿块型(mass2forming type) ;

11、 (3) 弥漫浸润型( diffuse2infiltrating type) ;(4) 不能分型(unclassified) 。Hoshida 等将大体分型为: (1) 无溃疡表浅扩散型( superficial spreading withoutulceration) ; (2) 有溃疡的表浅扩散型( superficial spreading with ulceration) ; (3) 肿块型(tumor2forming type) ,三型分别占28 %、25 %、47 %。有关发病部位大宗报道较少。美国麻省总医院报道手术切除的14 例中,最常见的部位是胃体(64 %) ,其次为胃窦(4

12、3 %) 。肿瘤范围1. 513. 3cm ,中位大小7. 5cm。镜下表现: 一般将MALToma 分为: (1) 低度恶性MALToma ; (2) 低度恶性MALToma 伴局灶高度恶性成分(亦被称为“mixed grade”) ; (3) 高度恶性MALToma 伴有或不伴低度恶性成分。低度恶性MALToma 的典型表现为中心细胞样B细胞、淋巴上皮病变、浆细胞分化。高度恶性MALToma 通常由大片类似于中心母细胞或免疫母细胞的母细胞构成,用常规的组织学方法一般看不到淋巴上皮病变,无浆细胞分化28 。根据低度和高度恶性MALToma 两类细胞的多寡再区分为上述的“(2) 、(3) ”型

13、。恶性程度与大体分型及分期的关系: 胃MALToma 的发病率较低,恶性程度与大体分型的关系有待大宗病例的研究。目前文献报道恶性程度与大体分型及分期有关。低度恶性MALToma 多表现为表浅扩散型。 高度恶性MALToma 均为肿块型。恶性程度与侵犯深度有关,低度恶性MALToma 侵犯深度较浅。低度恶性MALToma 多为E、1E。2. 4 治疗方法E、E 患者主要为局部治疗。对幽门螺旋菌阳性者,可先行12 周期的抗生素治疗,再行胃镜检查和活检确定肿瘤是否完全消退。对抗生素治疗无效或不适宜抗生素治疗以及幽门螺旋菌阴性者可行手术切除和/ 或放射治疗。也有学者认为低剂量放射治疗是一个较好的方法,

14、可避免手术并发症,避免全胃切除,保留胃功能。但是否有长期的放射后遗症尚需长期随诊观察。化疗并不延长E、E 期患者生存期。非大肿块临床I期、幽门螺旋菌阳性病人建议抗幽门螺旋菌治疗（阿莫西林和灭滴灵）3周，可同时合并应用H2受体阻滞剂。I/II期而幽门螺旋菌阴性病人，可抗幽门螺旋菌治疗或放疗30-36Gy。3个月后重新分期检查，内窥镜检查淋巴瘤和幽门螺旋菌，如果淋巴瘤和幽门螺旋菌均阴性，则可随访观察；如果幽门螺旋菌阳性，但淋巴瘤阴性或淋巴瘤阳性而病情稳定，可考虑选用二线抗菌素治疗3周。不管幽门螺旋菌阳性还是阴性，淋巴瘤未控或者病情进展时，必须考虑放疗。然后，6个月时重新评价疗效，根据淋巴瘤和幽门螺

15、旋菌情况决定治疗方案。对于III/IV期胃MALT，应该化疗合并局部放疗 2. 5 预后预后与分期、B 细胞表型、大体病理分型有关。分期低、低度恶性B 细胞MALToma、表浅播散型预后好。E、E 患者5 年生存率可达82 %91 %。低度恶性、低度恶性+ 高度恶性、高度恶性+ 低度恶性MALToma 的5 年和10 年生存率分别为96 %和89 %、80 %和68 %( P 0. 001) 、67 %和61 %；表浅扩散型与其他类型的5 年、10 年生存率为91 %和83 %、66 %和59 %( P 0. 001)。2. 6 回归现象及第二原发癌Fung 等5 报道21 例胃MALToma

16、 的长期随访结果,2 例有回归现象,1 例同期眼结膜受累,另1 例同期可疑有肝受累,分别行化、放疗和补救化疗后随诊8 年、5 年无复发。有5例发生7 个第二原发癌。2 例早于、1 例同时、4 例晚于胃MALToma。3 例发生于消化道(胆管、直肠、胃) 、4 例发生于泌尿生殖道(肾、前列腺、膀胱、子宫内膜) 。3 例第二原发癌可能与放射治疗有关,分别为胆管、肾、胃,与放疗相距2 年、7年、12 年。Nakamura 等报道的233 例胃原发淋巴瘤中,9例同时发现胃腺癌。3 胃MALToma 的诊断3. 1 内镜检查早年胃淋巴瘤的术前活检诊断正确率很低。Hayes等12 报道19781982 年无一例在