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1、本药是一新型抗癫痫药物, 在动物癫痫模型中获得很好的抗癫痫药物 。1.2拉莫三嗪：3自1990 年起拉莫三嗪（lamotrigine ,LTG） 即被认为是一种疗效好、副反应小的抗癫疒间药,在治疗癫痫发作过程中,不但发现其有效的抗癫痫作用,而对其伴发的情感性症状也有明显的改善。LTG作为抗癫痫药其作用机制可能是: 阻断电压敏感性钠通道而能稳定突触前膜,选择性阻止兴奋性神经递质谷氨酰胺的释放; 能抑制皮质神经元电压,活化钙离子流,能减少大脑异常放电。1.3 托吡酯: 4 托吡酯一个具有多种作用机制的新型抗癫痫药，由于它吸收良好，生物利用度高，对多种癫痫发作具有作用，不良反应少，长期治疗尚未发现耐

2、受性等优点，受到广泛的推广和应用。它和拉莫三嗪的作用机制相类似。1.4 左乙拉西坦：5左乙拉西坦为一抗癫病新药, 其生物利用度较高, 药动学呈线性, 蛋白结合率低, 且代谢不依赖于肝细胞色素等, 使其成为较安全的药物。于1999年经美国FDA批准, 最初用于成人部分性癫痫发作, 2005年6月又批准其口服片剂和溶液剂用于4岁或以上儿童部分性发作的辅助治疗。其抗癫痈作用的确切机制尚不清楚。近年研究表明, 其可以抑制海马锥体系细胞的HVA Ca2+通道。该通道有数个亚型,主要有L,N ,P ,Q和R。6Lukyanetz等研究表明,本品仅选择性地抑制海马神经元中的N亚型HVA Ca2+ 通道, 对

3、其他亚型无作用。这可能为该药抗癫痫作用的分子学基础, 并可以解释其与中枢神经系统的特异性结合。1.5 加巴喷丁：7加巴喷丁是-氨基丁酸（GABA）的结构类似物，可以增加GABA 的合成和释放，降低GABA 的降解）。虽然加巴喷丁的抗癫痫作用相对较弱，但治疗局灶性（部分性）发作有效并且耐受性较好。对新诊断的癫痫患者，加巴喷丁与卡马西平、拉莫三嗪的疗效相同。1.6 奥卡西平：8 奥卡西平通过阻断电压依赖性钠通道发挥抗癫痫作用，同时它能减少突触前的谷氨酸释放。很多研究证实，奥卡西平在儿童和成人局限性发作的单药治疗中有效。奥卡西平作为卡马西平的结构修饰物，药效与卡马西平相似，但不良反应较少（除低钠血症

4、外）。1.7 唑尼沙胺: 9唑尼沙胺化学结构类似吲哚。通过阻滞钠通道和T型钙通道而发挥作用。在防止部分性及全身性强直一阵挛发作中有非凡疗效。也可治疗继发全身性、不典型失神及肌阵挛性癫痫发作。口服吸收好，生物利用度高。唑尼沙胺用于治疗部分性和全身性发作、失张力发作、不典型失神发作及肌阵挛发作，对婴儿痉挛有效。1.8 噻加宾：10噻加宾是GABA再摄取抑制剂, 其通过阻断GABA 再摄取而增加突触及全脑的GABA。其作用机制是阻滞神经元和神经胶质细胞对GA B A的再摄取, 增加突触部位G A B A 水平, 达到抗惊厥作用。目前噻加宾应用于局灶性发作的添加治疗, 其单药治疗的有效性研究仍在进行中

5、。一些研究比较了噻加宾与安慰剂和丙戊酸的疗效, 结果显示, 在成人局灶性发作和儿童Lennox2Gastaut综合征治疗中, 噻加宾无论是作为添加治疗抑或是单药治疗均有效。但由于噻加宾的骨髓和肝脏毒性作用, 其应用受到限制。2 目前在研的药物有：11药物公司作用靶点在研适应证研发状态RetigabineValeant 葛兰素史迪克钾离子通道开放剂GABA癫痫部分性发作注册中brivaracetamUCBSV2A期临床perampanel卫材AMPA受体拮抗剂抗偏头痛神经性头痛表中列出了处于研发后期的抗惊厥药物，其中有3个药物处于注册和期临床试验阶段，其中一个药物为现有抗惊厥药物药物的衍生物。U

6、CB公司的brivaracetam为左乙拉西坦的衍生物，与左乙拉西坦相比，brivaracetam与靶点的亲和力更高。相比之下，Valeant和葛兰素史克公司的瑞替滨作用机理很特别，同为钾离子通道开放剂和GABA A受体激动剂。卫材公司的perampanel是一种选择性的AMPA（-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）型谷氨酸受体激动剂。Brivaracetam与瑞替滨的主要适应证为癫痫部分发作的辅助性治疗。同样，peramap-anel的主要适应证也为癫痫，其用于神经性疼痛和偏头痛的研究也在进行中。此外，尽管brivaracetam在癫痫部分发作的混合型期临床中结果显著，但是briva

7、racetam也很有可能被用于难治癫痫部分发作的治疗。一旦该产品上市，brivaracetam可以作为UCB公司左乙拉西坦的新的改良替代品。3 目前临床上抗癫痫西药可控制约80的发作，但仍有20因耐药或西药的严重不良反应而未能有效控制。而中药以其独特的作用方式和稳定的疗效正越来越受到世人瞩目。但中药要真正走向世界，则需用现代工艺找出其有效成分，研究其药理作用与成分之间的关系，并进一步用现代药效学实验方法来加以证明，现介绍中药单药抗痫药物及作用。3.1 石菖蒲 中药石菖蒲是天南星科多年生草本植物石菖蒲的干燥根茎。现代药理表明，石菖蒲的主要有效成分为a-细辛醚，它具有较强的抗电惊厥作用及中枢镇静作

8、用。石菖蒲萃取挥发油为其有效提取物，陈俐等发现，12石菖蒲水煎剂10 gkg可显著降低戊四唑急性模型的惊厥发作率（P001），与丙戊酸比较无显性差异，说明石菖蒲水溶性部分（即水煎剂）具有显著的抗癫痫作用、石菖蒲挥发油可以维持脑内兴奋性与抑制性氨基酸之间的平衡关系，减少因外来因素造成二者的失衡，从而抑制癫痫的发作。3.2 瑞香狼毒 又名西北狼毒，民间称为断肠草等，系瑞香科狼毒属植物，为多年生草本。中医认为，其性味苦平，有大毒，有逐水祛痰、破积杀虫之功效。瑞香狼毒具有抗癫痫活性，其6种粗提物对多种动物惊厥模型均有不同程度的抗惊厥作用，其中丙酮提取物抗癫痫作用更强，不良反应更小。靳隽等的实验结果13

9、表明瑞香狼毒能有效对抗最大电休克惊厥发作，延长戊四唑诱发的惊厥发作潜伏期，提高惊厥阈值，同时能延长惊厥小鼠的存活时间，降低死亡率；对声源性惊厥发作也有较好的对抗作用；亦能明显提高刺激大鼠皮层运动区诱发惊厥阈值，进一步证明该药具有抗惊厥作用。其抗惊厥作用机制与动物脑内氨基酸神经递质比例失衡有关，也可能与细胞凋亡等有关。3.3 羚羊角 羚羊角为牛科动物赛加羚羊Saiga tatarica L雄兽的角，始载于神农本草经，具有平肝熄风，清肝明目，散血解毒的功效，临床上主要用于高热惊痫，神昏惊厥，头痛眩晕等证。卢熀兴等的14羚羊角的抗惊厥实验结果表明，羚羊角原粉与水提液均能延长其潜期，并降低死亡率。羚羊

10、角I临床疗效确切，但是其货源非常稀缺，其原动物赛加羚羊在我国已绝迹，在国际上也面I临绝种，这限制了羚羊角的广泛应用。3.4 僵蚕 僵蚕的功效为祛风定惊，化痰散结，临床用于惊风抽搐，咽喉肿痛，颌下淋巴结炎，面神经麻痹，皮肤瘙痒。严铸云等的15实验结果表明，有机试剂萃取后的醇提液能显著延长士的宁所致小鼠惊厥出现的潜伏时间；氯仿及醋酸乙酯部位能延长尼可刹米致小鼠惊厥出现的潜伏时间；氯仿部位能延长异胭肼所致小鼠惊厥出现的潜伏时间。3.5 积雪草 积雪草是伞形科植物积雪草的全草。积雪草苷是积雪草中主要的五环三萜类化合物。梁鑫等的16实验结果显示，积雪草苷20 mgkg组与对照组比较，小鼠出现惊厥的时间及

11、死亡时间均明显延长，有统计学意义（P 005、P 001）。同时无催眠的副作用，安全性比目前的地西泮等安定类药物大大提高。提示积雪草苷有一定的抗士的宁引起的惊厥作用。对于积雪草苷抗惊厥作用部位及机理，应做进一步研究。3.6 茯苓总三萜 茯苓为多孔菌科真菌的干燥菌核；性味甘淡，具有祛湿利水、健脾和胃、宁心安神的作用。其有效成分羧甲基茯苓多糖有催眠作用，可增强硫喷妥钠对小鼠的中枢抑制，使小鼠翻正反射消失持续的时间显著延长。张琴琴等的17实验证明茯苓总三萜可明显对抗小鼠最大电休克和戊四唑惊厥，抑制大鼠皮层定位注射青霉素诱发的癫痫发作和痫性放电。产生抗癫痫作用，但抗MES作用较拉莫三嗪弱而抗MET和青

12、霉素惊厥作用较拉莫三嗪强。3.7 杜仲 杜仲是我国名贵的滋补中药材，在中药古典神农本草经、本草纲目中就被列为药之上品。李欣等实验证明18杜仲雄花乙酸乙酯提取物具有显著的抗惊厥作用。能显著延长小鼠的惊厥潜伏期，大剂量药物具有极显著的药效（pO01），药效优于地西泮。对小鼠惊厥潜伏期的影响具有显著的剂量正相关性。3.8 蝉蜕 蝉蜕为蝉科昆虫黑蚱的若虫羽化时脱落的皮壳，具有散风、解痉之功效，用于风热感冒、惊风抽搐。19在中医辨证用方中配蝉蜕治疗各型癫痫，尤其是外伤性癫痫的早期治疗中，控制惊厥效果颇佳。20现代药理实验证明，蝉蜕醇提物能延长士的宁所致惊厥的潜伏期，并延长惊厥动物的存活期，降低死亡率。3

13、.9 洋金花 洋金花作药用始载于本草纲目，原名“曼陀罗花”，为茄科植物白曼陀罗的干燥花。21洋金花可能通过其所含生物碱东莨菪碱的M 一胆碱能受体阻断作用来发挥抗惊厥作用，其抗惊厥作用弱于卡马西平，但峰值持续时间长，这为中西医结合治疗癫痫，提供了一个新的方法。3.10 全蝎 全蝎为钳蝎科动物东亚钳蝎的干燥虫体，可熄风镇痉、攻毒散结、通络止痛。已证明，全蝎蝎毒是抗癫痫的主要有效部位，从中提纯的抗癫痫肽作用更强。有学者证实22|，全蝎有明显降低海马神经元兴奋性及抗癫痫发作敏感性形成的作用，并提示这很可能与其抑制海马脑啡肽原mRNA表达增加有关。蝎毒素对癫痫发作时的神经细胞同步放电，及放电的传播有较强

14、的抑制作用。3.11 柴胡 柴胡为伞形科多年生草本植物柴胡（北柴胡）和狭叶柴胡（南柴胡）的根或全草。柴胡常被用于抗癫痫方剂，柴胡的有效成分包括皂甙、甾醇、挥发油、多糖等。23|柴胡皂甙对癫痫大鼠脑电图及痫性发作有明显改善作用，柴胡皂甙可非竞争性地与Na+一K+一ATP酶结合而抑制Na+K+一ATP酶活性的作用，可能正是由于其具有这种调节离子通道的功能，从而达到治疗癫痫这种“离子通道病”的目的。综上所述，随着研究的深入，中药单药治疗癫痫越来越引起医药界的重视。大量的动物实验和临床研究已经证实了中药单药的抗痫作用，中药单药以其低毒副作用越来越显示出其优越性。提取中药有效成分治疗癫痫，为近年治疗的新

15、动向，对临床有确切疗效的抗癫痫中药有效成分的分离提取，通过进一步确定其化学结构和了解构效关系，为化学合成和新药开发打下基础。4 抗惊厥药物不光用于治疗癫痫，它在其他方面也有重要的应用。 如治疗慢性疼痛 24抗惊厥药中卡马西平是治疗三叉神经痛的经典药物，加巴喷丁9OO36OOmg以及普加巴林对带状疱疹后遗痛、糖尿病痛等神经病理性疼痛有良好效果，该两种药主要作用于钙离子通道，不良反应罕见是其突出优点。可乐定和右旋美托美啶可增强阿片类药物和局部麻醉药的镇痛作用，常用于顽固性疼痛椎管内镇痛时的合并用药。氯胺酮以及美沙酮对顽固性疼痛和神经病理性疼痛有良好的治疗效果，但前者高剂量应用时中枢不良反应明显，而

16、后者需较长时间滴定剂量才能达到稳态的血药浓度。除了疼痛性疾病，25抗惊厥药物也用于精神疾病的治疗。尤其是丙戊酸是丙戊酸半钠和拉莫三嗪已经被批准用于治疗双向情感障碍。拉莫三嗪是一种钠离子通道阻断剂，是首个继氯化锂之后被批准用于双相情感障碍长期维持治疗的药物，也是一种有效的、耐受性良好的长期维持双向情感障碍治疗药物。5 抗惊厥药物会有很多不良反应，随着人们对新型药物的研究和临床应用，因其引起的不良反应也越来越受人们的关注。人们也在这方面做了很多研究，为病人选择药物提供更好的指导，也避免了不良反应带给人们的痛苦。5.1 精神及神经系统不良反应 具体例子如：26托吡酯剂量2001 000 mgd，约7

17、7 的患者出现CNS和周围神经系统症状，其中约31 出现头晕，27 头痛，18 感觉异常，16 共济失调。与乙酰唑胺合用时，常出现口周和手指末端感觉异常，这是由于碳酸酐酶被抑制后导致碱中毒的结果。在1 920例服用拉莫三嗪的患者中，由于精神病和抑郁导致停药的比例约02 和01 ，其他精神症状还有侵犯性行为、易激惹、焦躁、意识混乱和幻觉等一。本药用于肌阵挛性癫痫，亦可能导致癫痫加重。5.2 超敏反应27抗惊厥药所致DHS的前驱症状有发热、全身不适和咽炎，随后出现的皮损严重程度从发疹型直至TEN脏器受累以肝脏为主，肾脏、中枢神经系统、肺等其他器官也可受累 挠晾厥药所致DHS的发病机制为：芳香族抗惊

18、厥药在体内被羟基化为芳烃氧化物如果机体对该代谢物的解毒作用不充分，毒性代谢物遂与细胞大分子紧密结合，引起细胞坏死或免疫应答。28抗惊厥药所致DHS潜伏期长（1551天）、皮损多样，以发疹型为主，常伴紫瘢、肿胀、脱屑、粘膜损害 淋巴结肿大、发热、血常规异常。5.3 对肝脏的影响29抗癫痫药物（AEDs）中尤其传统的AEDs均部分或全部经肝脏CYP酶系代谢，CYP酶系遗传的异质性形成了特异性p450酶活性的变异，造成AEDs性肝损害的不可预测性；此外，大多数AEDs能不同程度诱导CYP同工酶，药物间相互作用能明显增加毒物产生率及肝损害的危险如PB诱导CYP2C9催化VPA形成2一丙基4一戊烯酸，增

19、加VPA肝毒性；还可诱导CYP2E1，增加乙酰氨基酚对肝脏的毒副作用。因此，在联合用药时应重视AEDs药物间相互作用。5.4 儿童骨密度和骨骼发育的影响与传统抗癫痫药相比，关于新药对骨代谢影响的研究要少得多。2O世纪9O年代以来，出现了一批新型的抗癫痫药，如加巴喷丁、托吡酯、替加宾、拉莫三嗪、氨己烯酸等，不仅在临床疗效上优于传统的AEDs，而且副作用相对较轻。近年，有学者针对新型的抗癫痫药对骨代谢影响做了一些研究Stephen等3090年代了一系列病例对照研究，对长期使用加巴喷丁、氨己烯酸、拉莫三嗪及托吡酯，等抗癫痫药患者腰椎及股骨头取样观察，发现骨密度明显降低。Farhat等31提出长期使用

20、抗癫痫药会造成血钙及骨代谢的异常，提出长期使用加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯，等非肝酶诱导剂同样会降低血中25一羟维生素D水平，但与传统的肝酶诱导剂相比，前者骨密度降低的程度不如后者。综上所述，关于抗惊厥药物各个方面的应用在最近几年都有很大进步，关于抗惊厥药物的不良反应人们也进行很多的探索。中药在抗惊厥的治疗中占有越来越重的比例，但对于难治性癫痫，仍然没有效果特别好的药物，关于这方面的研究还需抓紧。参考文献：1,11,25石永进.抗惊厥药国际市场与研发纵览.Journal of China Prescription Drug 2010.05 No.98:54-55.2,10付晓华, 李鸿培. 新抗

21、癫痫药的临床应用评价 J. 中国医院用药评价与分析, 2007, 7（ 3）: 168-171.3 张永芳,邓伟. 拉莫三嗪（Lamotrigine） :治疗双相心境障碍有效的药物 J. 四川精神卫生,2004. 17 （ 4 ）:250-251.4 张凯，刘广益. 托吡酯在癫痫治疗中的研究进展 J.西南军医，2010,12（2）：302-303.5 刘腾, 赵志刚. 左乙拉西坦的药理和临床评价 J.中国新药杂志,2007,16（9）:734-735.6LUKYANETZ EA, SHKRYL VM, KOSTYUK PG . Selective blockade of N-type calc

22、ium channels by levetiracetam J.Epilpsia 2002,43（1）:9-18.7癫痫药物治疗的新进展 J.中国医药技术与市场，2006年第5期：60-61.8,9 木崇仙，任惠. 中西药治疗癫痫研究进展 J.医学综述，2009,15（11）：1721-172512 陈俐，廖卫平石菖蒲水煎剂抗癫痫动物模型的药效学研究J广州医学院学报，2002。30（3）：13-15.13 靳隽，陈正跃 ，王永学，邱培勇 ，张积霞. 瑞香狼毒成分抗惊厥作用的初步研究 J.中国医院药学杂志,2007,27（6）:779-780.14 卢熀兴，李友宾, 羚羊角解热抗惊厥作用研究 J

23、. 中药药理与临床2007,23（3）:56-58.15 严铸云，李晓华,僵蚕抗惊厥活性部位的初步研究 J. 时珍国医国药,2006,l7（5）：696-697.16 梁鑫，李刚, 积雪草苷的抗惊厥作用研究 J. Journal of Qiqihar Medical College，2010，31（1）：10.17 张琴琴，王明正, 茯芩总三萜抗惊厥作用的实验研究 J. 中西医结合心脑血管病杂志,2009, 7（6）:712-714.18 李欣，朱文学, 杜仲雄花乙酸乙酯提取物的抗惊厥作用研究 J. Academic Peri0dical 0f Fan11 Products Processin

24、g, 2009年第8期（总第l8l期）：8-10.19 杨林，陈世国，颜永书大剂量蝉蜕在临床应用中的体会 J.、中医药研究，1996，（4）：575820吴葆金蝉蜕醇提物中枢药理作用的研究 J.中草药，1986,17（11）：212321 牛争平，徐家立,刘玉玺, 草药洋金花的抗惊厥作用研究 J. 中西医结合心脑血管病杂志,2003, 1（4）：193-194.22李冬冬，宫瑾，李雷飞，等全蝎抗癫痫发作敏感性的阿片肽机制J中国微生态学杂志，1999，11（2）：7623 黄运生，谢炜，陈宝田柴胡皂甙对癫痫大鼠脑电的影响J第一军医大学学报，2004，24（12）：1378一138124 徐建国.

25、 慢性疼痛的药物治疗进展J医学研究生学报, 2007, 20（2）：113-119.26 刘晓琰，孙黎，费艳秋. 新抗癫痫药的不良反应, 药学服务与研究2001 ,1（1）:57-60.27 Knowles SR，Shapiro LE，Shear NHAnticonvulsant hypersensitivity syndrome：incidence，prevention and managementJDrug Saf,1999，21（6）：489-501.28 付涛，温海，陈裕充, 抗惊厥药所致药物超敏综合征19例临床特征分析J，临床皮肤科杂志2005，34（12）:798800.29 黄静

26、，任榕娜，抗癫痫药物致肝损伤的研究进展J，实用儿科临床杂志，2007,22（6）：465-466.30Stephen LJ. McLellan AR. Harrison JH. et al. Bone density and antiepileptic drugs: a case controlled study, seizuere 1999,8（6）:339-342.31 Farhat G, Yamout B, Mikati MA, et al. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology, 2002,58（9）:1348-1353.