轻型缺血性卒中的研究进展全文Word格式文档下载.docx

1、（3 ）症状迅速缓解,未遗留残疾的缺血性脑血管事件。存在下列情况之一者，视为HR-NICE : （ 1 ）发病时间 24 h 的高危TIA（ ABCD2评分分）和MIS ; （ 2 ）急性多发性 脑梗死；（3 ）颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄50%3o HR-NICE中的MIS患者因症状较轻容易被忽视，但其早期 复发进展为严重卒中的风险高于TIA z因此需要重点关注。 不同研究对MIS定义有不同观点：NIHSS评分 （311 ） 分或改良 Rankin 评分（modified rankin scale z MRS ） 2分。MIS定义经过系列演变，至今为止，尚无统一标准， 即使高危非致残性缺血

2、性脑动脉事件诊疗指南也仅建议MIS 定义为：NIHSSS3或5分或MRS3分中的任意一种。而 NIHSS定义MIS具有一定的局限性：（1 ）对椎基底动脉系 统缺血评估不足，部分患者以头晕、眩晕为主要症状，NIHSS 评分为0分，但急性期卒中复发风险可能很高；（2 ） NIHSS 评分侧重于左半球，相同梗死体积时，右半球梗死的NIHSS 评分会小于左半球；（3） NIHSS可以是几个亚项有较轻神 经功能缺损的叠加，也可以是一条亚项有严重神经功能缺 损，后者病情往往要重于前者。因此Fischer等认为基线 NIHSS每亚项得分都为01分，总分S3分，意识评分必须 为0分”来定义MIS能够更好地反映

3、病情严重程度及预后； （4）NIHSS无法评价患者认知、抑郁等神经功能缺损；（5） NIHSS的最大缺陷是无法反应颅内外血管和脑组织灌注状 态，而这是再灌注治疗的关键。由此可见，MIS定义精准化 仍需更多咼质量临床硏究。影像学定义：鉴于NIHSS局限性，Torres-Mozqueda等提出以波士顿急 性缺血性卒中影像评分（BASIS ）来定义MIS。如果非増强 CT或磁共振弥散加权成像上有显著梗死灶或者CT血管造影 （CTA ）或磁共振血管成像（MRA ）上有颅内外大血管闭塞， 则为重型缺血性卒中，余为MIS。此分型与NHISS、Alberta 卒中项目早期CT评分（ASPECT ）相比，可以

4、更好地预测 MIS预后，不仅适用于后循环梗死，而且可以直观反映责任 血管情况，为MIS超早期治疗提供更合理的依据。二、轻型缺血性卒中的病因及危险因素MIS的主要病因为动脉粥样硬化和玻璃样变性。缺血性卒中 可能有200余种危险因素，而MIS的危险因素主要包括高 血压病、糖尿病、高血脂等。近年发现的新型危险因素包括： 高同型半胱氨酸血症，叶酸、维生素B6及维生素B12缺乏; 高尿酸血症，糖化白蛋白、胱抑素C、肾小球滤过率、白蛋 白肌酹比、蛋白尿增高；超敏C反应蛋白，白细胞介素、肿 瘤坏死因子、脂蛋白相关磷脂酶A2升高，血沉增快；纤维 蛋白原、D-二聚体增高；排便障碍；PM暴露（尤其是PM2.5 ）

5、。 其中，超敏C反应蛋白、脂蛋白相关磷脂酶A2増高、排便 障碍还与MIS不良预后相关。炎症反应与卒中的关系得到越 来越多的重视，被认为是脑梗死的独立危险因素之一。研究 发现，与非MIS患者相比，MIS发病年龄相对较轻、心房颤 动发生率较低、责任血管狭窄程度较轻、侧支循环建立情况 差、初次梗死部位不同，且MIS患者的复发率高于非MIS 患者。MIS中伴有心房颤动或颈内动脉严重狭窄或闭塞的患 者预后较差，遵医嘱服药情况亦较差。由此可见，MIS是众 多危险因素共同作用的结果，随舂新型危险因素的不断发 现，需要对其进行深入探究，以明确其关联强度和作用机制。 此外，因MIS首次发病症状轻微容易被患者忽视

6、，且复发率 比非MIS更高，但其服药依从性却较差，从而导致复发概率 増加。三、病因学分型及病理生理机制对MIS进行病因学分型是判断预后、指导治疗、选择二级预 防方案的关键环节。国际上最广泛使用的病因学分型系统为 急性卒中治疗低分子肝素试验（trial of Org 10172 in acute stroke treatment , TOAST ）分型，按照此分型的系列研究 12表明：小动脉闭塞型卒中占比最高（占1 /4-1/2 ），其 次为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞等。至今为止，MIS早 期神经功能恶化的发生机制尚未明确，可能与持续低灌注状 态的缺血半暗带有关，提示脑动脉狭窄导致不能建立有效

7、的 侧支循环进而引起持续的缺血缺氧，最终导致MIS患者不良 结局的发生。Mantero等1 3认为，小动脉玻璃样变主要存在 于小动脉远端，导致主要的病变类型为无症状性腔隙性脑梗 死和脑白质疏松；而小动脉粥样硬化病变主要位于穿支动脉 口，当斑块破裂或血栓形成时发生穿支动脉阻塞，导致急性 小动脉性脑梗死。以往影像学技术还无法直接观察到小动脉 病变，临床上诊断小动脉性卒中也存在不少困难。依据腔隙 性脑梗死综合征的临床表现和影像学上 15 mm腔隙性脑 梗死灶表现来诊断小动脉病变时，易把一些大动脉粥样硬化 病因误归于小动脉病变，而小动脉病变导致的腔隙性脑梗死 灶直径也不一定 1 5 mm ,这也是一些

8、MIS病因学临床研 究的局限性所在。近年来，随着7.0T磁共振逐步进入临床, 其提供了数倍于传统3.0T磁共振的信噪比和空间分辨率， 在神经、血管等方面的诊断带来新的突破性进展，这有可能 为MIS小动脉闭塞型辨别提供重要价值。四、 轻型缺血性卒中的诊断（1 ）符合2014年发布的中国急性脑缺血性脑卒中诊治指 南；（2 ）符合2016年发布的高危非致残性缺血性脑动 脉事件诊疗指南五、 轻型缺血性卒中的治疗目前，MIS的治疗仍有较多争议，尤其是静脉溶栓方面。机 械取栓、抗血小板聚集、抗凝等方面的硏究也在不断深入。（）溶栓治疗：1病情判断临床医师以临床标准决定MIS患者是否进行溶栓 治疗时，往往会低

9、估病情严重性。这时，影像学检查可以更 直观地显示梗死程度、性质、血管状态以及症状背后的病理 生理状态，以弥补临床标准的不足。影像学方法包括非增强 CT、侵入性及非侵入性血管成像、多模式CT和多模式磁共 振等。2.溶栓与否循证医学证据表明溶栓治疗是当前急性缺血性卒 中最有效的治疗方法。但总溶栓率却很低，将MIS排除于溶 栓治疗之外是主要原因之一。MIS是否可以溶栓存在较大的 争议。一方面有学者赞同溶栓治疗，认为溶栓治疗可以改善 血管再通率、降低早期致残率且安全可行；另一方面有学者 不赞同溶栓治疗，认为MIS溶栓与否患者结局差异无统计学 意义15。PRISMS初步硏究16结果表明，溶栓与否结局 差

10、异无统计学意义，但重组组织型纤溶酶原激活剂（阿替普 酶）治疗组有更高的症状性颅内出血率。这项硏究数据提示 阿替普酶为致残性卒中患者带来的获益，可能并不能拓展到 没有明显残疾的MIS患者身上。但该硏究由于招募问题提前 终止，且90 d结局评估时也有一些失访病例，这些都限制 了研究的效力。虽然非致残性MIS患者似乎不能从静脉溶栓 中获益，但此硏究结果不能外推到NIHSS为0 5分但伴明 显致残性功能缺损的患者中。如果患者的卒中可能致残，尽 管NIHSS评分较低，仍考虑溶栓治疗。TEMPO-2研究同样 是正在进行的一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照设计 的溶栓硏究，对比替奈普酶溶栓和非溶栓药物效果

11、，将于 2021年结束。这2项硏究的最终结果值得期待，或许会成 为MIS超早期治疗的里程碑。3.溶栓对象约2/3 MIS患者预后良好，若对MIS患者一律进 行溶栓治疗，让预后良好的这部分患者承担额外溶栓费用和 出血风险，这并不是一项好的选择。因此，若能理想地识别 出具有预后不良风险的患者，再给予其溶栓治疗，可能会有 比较理想的获益。这些患者包括：（1 ）颅内外大血管闭塞； （2 ）急性期磁共振弥散加权成像显示有相对较大梗死灶； （3 ）磁共振灌注成像显示有较大低灌注区。目前国内外指 南17均强调轻型致残性卒中患者于发病3 h内静脉阿替普 酶治疗，而轻型非致残性卒中的溶栓问题仍有待硏究。（2）机

12、械取栓：2018年美国卒中协会/美国心脏协会急性缺血性卒中患者早 期管理指南18指出：符合阿替晋酶静脉溶栓指征的患者应 接受阿替普酶溶栓治疗，即使正在考虑血管内治疗。对于考 虑进行机械取栓治疗的患者，不应因静脉溶栓后观察患者临 床反应而延误机械取栓。对于距最后正常时间616 h的前 循环大血管闭塞患者，如果符合DAWN或DEFUSE-3硏究 的其他标准，推荐进行机械取栓。对于最后已知正常时间在 624 h的前循环大血管闭塞患者，建议进行CT灌注成像、 磁共振弥散加权成像扫描或磁共振灌注成像，以协助选择可 以进行机械取栓治疗的患者，但需严格符合显示出治疗获益 的随机对照硏究的影像学和其他标准。对

13、于满足以下标准的 患者，应当进行可回收支架机械取栓：（1 ）卒中前MRS评 分01分；（2）缺血性卒中由颈内动脉或大脑中动脉M1 段闭塞引起；（3）年龄8岁；（4） NIHSS评分分；（5 ） ASPECT评分分；（6 ）发病6 h内可开始治疗（股 动脉穿刺）。而卒中前MRS评分1分、ASPECT评分6 分、NIHSS评分6分的大脑中动脉M2/3段闭塞、大脑前 动脉、椎动脉、基底动脉、大脑后动脉闭塞的患者在发病6 h 内开始（股动脉穿刺）进行可回收支架机械取栓可能是合理 的，但仍需要进一步的随机试验证实。机械取栓过程中及治 疗结束后的24 h内，血压控制在180/105 mmHg （ 1 mm

14、Hg = 0.1 33 kPa ）是合理的。（三）抗血小板治疗： 对于无法溶取栓的患者，在24 h内进行积极有效的抗血小 板治疗可以较大程度降低MIS进展。我国2014年抗血小板 治疗二级预防指南14指出：24 h内高复发风险的MIS（NHISS评分3分），应尽早给予阿司匹林（75 - 200 mg ） 联合氯毗格雷（负荷剂量300 mg，每天75 mg ）冶疗21 d , 此后阿司匹林或氯毗格雷均可作为长期二级预防一线用药（I级推荐，A类证据）。CHANCE硏究19表明，急性期 给予阿司匹林联合氯毗格雷治疗可以降低TIA和MIS患者 90 d内复发风险和致残性复发事件的发生率，不会增加患者

15、的出血风险，且有可能使大动脉粥样硬化型患者受益更大。 2018年在线发表在新英格兰杂志的POINT硏究结果再次印 证CHANCE方案氯毗格雷联合阿司匹林可显著降低主 要缺血性事件风险，为急性非致残性脑血管患者带来更多临 床获益。相较于CHANCE研究纳入患者为中国人群，POINT 研究主要针对欧美人群且人种更加多样化，尽管POINT研 究中双抗增加了出血风险，这可能与较高的首剂负荷剂量和 双抗治疗时间长有关20。POINT研究结果的重磅公布对改 善MIS患者预后具有重要意义。此外，SOCRATES研究首次 采用了替格瑞洛治疗急性缺血性脑卒中或TIA患者，并将替 格瑞洛治疗的有效性和安全性与传统

16、的阿司匹林疗法进行 比较。结果显示，对于发病在24 h内的TIA或非栓塞性缺 血性卒中患者，与阿司匹林相比，替格瑞洛未降低90 d卒 中、心肌梗死和死亡的联合事件21。与SOCRATES研究不 同的是，PRINCE硏究22则对二级预防强化双重抗血小板 治疗中不同P2Y12受体抑制剂的选择进行了比较，该硏究对 临床终点事件、不良反应的发生、血小板的基因检测等都更 加全面。其结果显示，虽然替格瑞洛比氯毗格雷可明显地降 低血小板反应单位，但2组在降低卒中及复合终点事件方面 比较差异无统计学意义。而且，替格瑞洛组出现更多的不良 事件，导致患者停药率升高。PRINCE硏究结果具有深远意 义，为未来进行更

17、大样本的临床观察试验奠定基础。（四）抗凝治疗：传统观念认为，不推荐常规抗凝治疗改善缺血性卒中神经功 能的恢复和预防复发。2016年欧洲卒中学会发布的指南23 指出TOAST分型为心源性栓塞型MIS （ NIHSS评分 8分） 患者3 d后可以抗凝治疗。临床一线医师在实际工作中，考 虑到抗凝剂引起颅内出血风险较大，用药较为谨慎。而维生 素K拮抗剂（华法林等）在任何剂量并不比抗血小板治疗更 有效，中、高强度抗凝会増加颅内出血风险。随着新型抗凝 剂（阿哌沙班、达比加群等）的出现，抗凝治疗也有了新的 方向。ADANCE和TRANCE硏究24, 25发现，直接凝血因 子X a抑制剂阿哌沙班较华法林有较好

18、的耐受性及较低的全 身栓塞发生率、出血率和病死率。与阿司匹林相比有类似的 主要出血风险和降低心房颤动患者卒中的发生率。阿哌沙班 降低MIS早期复发风险作用仍不确定，需要进一步硏究。此 外，中国汉族人群VKORC1 -1 639G/A基因突变频率在90% 以上，携带A等位基因酶活性降低，需要的华法林剂量显著 低于VKORC1-1639G/A。CYP2C9基因有较多的遗传多态 性，在华法林剂量的个体差异中起到关键作用。结合 VKORC1 +CYP2C9基因多态性可预测华法林个体剂量差异 的 50%60%26, 27。由此可见，可根据 CYP2C9 + VKORC1 来确定华法林的初始剂量，并根据患

19、者具体情况来调整患者 药物维持剂量。目前，临床仍缺乏抗凝剂在缺血性卒中长期 二级预防过程中症状性出血发生率的相关硏究，因此需要更 多临床硏究进一步探究。六、轻型缺血性卒中量表筛查Essen 卒中风险分层量表（Essen stroke risk score , ESRS ） 是一个简便、易于临床操作的9分量表，该量表来源于氯毗 格雷与阿司匹林对比用于缺血事件高危患者的国际多中心 随机双盲试验（CAPRIE硏究）。CAPRIE硏究表明，随着 ESRS评分増高,MIS复发风险增加，ESRS评分二3分的患 者，年卒中复发风险 4% ,氯毗格雷效果优于阿司匹林28,29。研究表明30,随着卒中预测工具-

20、II （ strokeprognostic instrument-II , SPI-II ）量表评分的増加，卒中 复发或死亡的风险増高，并且SPI-II量表可以较好地评估 MIS患者卒中复发风险。此外，Knoflach等31发现， ABCD2、ABCD3-I评分对预测TIA后MIS短期及长期卒中 复发风险有重要价值，且C、D、I是最重要的评估因素。尤 其是ABCD3-I评分量表在ABCD2评分量表基础上加上影像 学和血管的检测，更加趋向于组织和时间的概念，可以更好 地预测MIS转归。因此临床一线医师遇到MIS患者不可轻 易放过，并可结合ABCD2、ABCD3-I评分快速判断其复发 情况，及早干

21、预。七、总结MIS 90d内卒中复发风险为10%19% （平均15%）,急性 缺血性卒中90 d内复发风险为2%7% （平均5 % ），显著 低于MIS。MIS虽然名为轻型，但其复发风险较高，预后 问题应引起重视。硏究显示MIS预后并不乐观z 1/4-1/2 患者于发病90d时仍遗留不同程度的残疾。综上所述，由于 MIS发病时临床症状较轻，极易受到忽视，但其复发率却并 不低于非MIS，且患者服药依从性差，这给MIS的防治带来 巨大困难。截止目前，MIS发病急性期是否需要进行静脉溶 栓、溶栓剂量大小以及不同抗血小板药物（阿司匹林、氯毗 格雷、替罗非班、替格瑞洛）不同剂量对于降低MIS复发率 等问题仍存在较大争议，相对而言，MIS是亟待治疗的急症。 因此需要尽快开展高质量临床硏究以全面评估MIS的发病 危险因素、发病机制以及各种治疗方法的获益-风险比，以最 大程度让MIS患者尽快接受更合理地治疗。