糖皮质激素中英对照.ppt

1、第二十四章 糖皮质激素GLUCOCORTICOIDS掌握：掌握：糖皮质激素的药理作用、抗炎糖皮质激素的药理作用、抗炎作用特点和基本机制；抗炎作用与作用特点和基本机制；抗炎作用与抗免疫作用的二重性；临床应用、抗免疫作用的二重性；临床应用、不良反应不良反应熟悉：熟悉：糖皮质激素的体内过程、禁忌症、糖皮质激素的体内过程、禁忌症、用法用法一、肾上腺皮质激素分类一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合甾体类化合物物n n盐皮质激素盐皮质激素球状带分泌球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等）（醛固酮；去氧皮质酮等）肾肾 外外n n糖皮质激素糖皮质激素束状带分泌束状带

2、分泌 上上 （氢化可的松；可的松等）（氢化可的松；可的松等）腺腺n n性激素性激素网状带分泌网状带分泌 皮皮 （雄激素；少量雌激素）（雄激素；少量雌激素）质质 内内二、化学结构及构效关系基本结构为甾核基本结构为甾核 C C3 3的酮基的酮基 C C4-54-5的双键的双键 C C2020的羰基的羰基肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团盐皮质激素化学结构C C1717上无上无-OH-OH，C C1111上无上无O O或有或有O O与与C C1818相联相联糖皮质激素化学结构C C1717上有上有-OH-OH，C C1111上有上有=O=O或或-

3、OH-OH；C C1-21-2的为双键抗的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱炎作用增强、水盐代谢作用减弱C C9 9引入引入-F-F，C C1616引入引入-CH-CH3 3或或-OH-OH则抗炎作用更强、则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱水盐代谢作用更弱三、生理作用三、生理作用糖代谢糖代谢l l升高血糖（糖原合成）升高血糖（糖原合成）蛋白质代谢蛋白质代谢l l负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）白质分解增加，合成抑制）脂肪代谢脂肪代谢l l促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成-血胆血胆固醇，脂肪重新分布固醇，脂肪重新分布水电解质代谢水电解质代谢l潴

4、钠排钾；利尿；低血钙潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢核酸代谢l诱导特殊诱导特殊mRNAmRNA合成合成-转转录一种抑制细胞膜转运功能录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质的蛋白质-抑制细胞对葡抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取萄糖、氨基酸等物质的摄取四、药理作用1.允许作用允许作用(permissive action)n n 糖皮质激素对有些组织细胞无直糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件挥创造有利条件2.抗炎作用抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热

5、、痛症状减轻炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成止瘢痕形成但同时可降低机体的防御功能，导但同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合致感染扩散、阻碍创口愈合抗炎作用特点：作用强大作用强大能抑制各种原因引起的炎症能抑制各种原因引起的炎症抑制炎症全过程抑制炎症全过程抗炎不抗菌抗炎不抗菌抗炎作用机制 基本机制：糖皮质激素基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的受体）与靶细胞胞浆内的受体（GC-R）结合，影响了参予炎）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎症的一些基因转录而产生抗炎作用作用。（基因效应基因效应）糖皮质激

6、素受体(GR)n n由约由约由约由约800800800800个氨基酸构成个氨基酸构成个氨基酸构成个氨基酸构成n n激素结合区激素结合区激素结合区激素结合区：在羧基端，能与激素特异性结合：在羧基端，能与激素特异性结合：在羧基端，能与激素特异性结合：在羧基端，能与激素特异性结合n n中央两个锌指各结合中央两个锌指各结合中央两个锌指各结合中央两个锌指各结合4 4 4 4个半胱氨酸，为个半胱氨酸，为个半胱氨酸，为个半胱氨酸，为DNADNADNADNA结合区结合区结合区结合区n nN N N N端的端的端的端的功能区功能区功能区功能区1 1 1 1与与与与DNADNADNADNA结合后的转录性基因转移活

7、化结合后的转录性基因转移活化结合后的转录性基因转移活化结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关及与其他转录因子结合有关及与其他转录因子结合有关及与其他转录因子结合有关n n激素结合功能区激素结合功能区激素结合功能区激素结合功能区2 2 2 2与进入核内及形成二聚体有关与进入核内及形成二聚体有关与进入核内及形成二聚体有关与进入核内及形成二聚体有关n nGR受体未活化时与热休克蛋白受体未活化时与热休克蛋白90(Hsp90)、热休克蛋白、热休克蛋白70(Hsp70)及及亲免疫蛋白（亲免疫蛋白（IP）组成复合体）组成复合体n nHSP90（90KD）的作用：掩盖）的作用：掩盖DNA结合区而使

8、结合区而使R处于无活性状态处于无活性状态 GCS作用基本过程：作用基本过程：GCS与与GR结合后结合后 Hsp90、Hsp70及及IP被解离被解离 GCS-GR复合物活化复合物活化 进入进入核内与靶基因启动子序列的核内与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分糖皮质激素反应成分(GRE)负性糖皮质激素反应成分负性糖皮质激素反应成分(nGRE)结合结合 相应转录增加或减少相应转录增加或减少 改变介质相关蛋白的水平，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用影响而发挥抗炎作用激素与胞浆内受体结合，促其释出激素与胞浆内受体结合，促其释出hsp90hsp9

9、0、hsp70hsp70和和IPIP，受体进入细胞核与靶基因的，受体进入细胞核与靶基因的GREGRE结合，调节基因表达，最后产生生物效应结合，调节基因表达，最后产生生物效应。抗炎作用的主要环节抑制炎性介质的产生与释放抑制炎性介质的产生与释放 增加淋巴细胞合成脂皮增加淋巴细胞合成脂皮lipocortin-1 抑制抑制PLA2 导致导致PGs(扩管扩管)与与 LTs(趋化趋化)生成减少生成减少 诱导血管紧张素转化酶（诱导血管紧张素转化酶（ACE）缓激肽缓激肽(扩管扩管)降解降解抑制细胞因子的产生抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制细胞因子的作用机制(慢性炎症慢性炎症)：促进白细胞的渗出、粘附促进白

10、细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性，成纤维细胞增生，刺激血管通透性，成纤维细胞增生，刺激 LC LC增殖、分化增殖、分化GCSGCS抑制抑制 IL-1,2,5,6,8 IL-1,2,5,6,8，TNFTNF ,GM-,GM-CSF CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应等细胞因子的分泌，并影响其生物效应抑制粘附因子的产生抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-(ICAM-1,E-选选择素等择素等););抑制一氧化氮合酶抑制一氧化氮合酶(NO synthase,(NO synthase,NOS)NOS)的活性的活性;对炎症细胞凋亡的

11、影响对炎症细胞凋亡的影响 细胞增细胞增殖相关基因殖相关基因(C-myc,C-myb)(C-myc,C-myb)表达下调表达下调 特异性核酸内切酶表达增高特异性核酸内切酶表达增高 细细胞凋亡胞凋亡 3.3.免疫抑制与抗过敏作用免疫抑制与抗过敏作用免疫抑制作用机制免疫抑制作用机制 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理 抑制淋巴母细胞的增殖抑制淋巴母细胞的增殖抑制淋巴母细胞的增殖抑制淋巴母细胞的增殖 使血液中的淋巴细胞减少使血液中的淋巴细胞减少使血液中的淋巴细胞减少使血液中的淋巴细胞减少 治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量

12、抑制体液免疫治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫 对抗免疫反应所致炎症反应对抗免疫反应所致炎症反应对抗免疫反应所致炎症反应对抗免疫反应所致炎症反应抗过敏作用机制抗过敏作用机制 抑制抗原抑制抗原抑制抗原抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、胺、胺、胺、5-5-5-5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等4.抗毒作

13、用抗毒作用提高机体对细菌内毒素的耐受力提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放 降低体温调节中枢对内热原的敏感性降低体温调节中枢对内热原的敏感性降低体温调节中枢对内热原的敏感性降低体温调节中枢对内热原的敏感性不能中和内毒素，对外毒素损害亦无保护不能中和内毒素，对外毒素损害亦无保护作用作用5.5.抗休克作用（超大剂量）抗休克作用（超大剂量）扩张痉挛血管和加强心肌收缩力扩张痉挛血管和加强心肌收缩力抑制某些炎性因子产生抑制某些炎性因子产生稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子

14、稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDFMDF）形成）形成提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力6.6.对血液与造血系统的影响对血液与造血系统的影响红细胞、血红蛋白增加；红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下提高中性白细胞数量，但其功能下降；降；LCLC、嗜酸性粒细胞数量减少、嗜酸性粒细胞数量减少7.其他作用中枢神经系统中枢神经系统 提高中枢兴奋性提高中枢兴奋性消化系统消化系统 大剂量可诱发或加重溃疡大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨骼 骨质脱钙，骨质疏松骨质脱钙，骨质疏松五、体内过程口

15、服、注射均可吸收口服、注射均可吸收短效制剂口服短效制剂口服1-2小时起效，作用持小时起效，作用持续续8-12小时小时 90%以上与血浆蛋白结合以上与血浆蛋白结合77%与皮质激素转运蛋白（与皮质激素转运蛋白（CBG）结）结合合15%与白蛋白结合与白蛋白结合影响影响CBGCBG合成的因素合成的因素雌激素促进雌激素促进CBGCBG在肝中合成在肝中合成妊娠、雌激素治疗时妊娠、雌激素治疗时CBGCBG增高，游增高，游离氢化可的松减少离氢化可的松减少肝、肾疾病时肝、肾疾病时CBGCBG合成减少，游离合成减少，游离型皮质激素增多型皮质激素增多主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结

16、合，与未结合部分一起由尿硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量素剂量六、临床应用六、临床应用替代疗法：替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）上腺危象）脑垂体前叶机能减退症脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除肾上腺次全切除 严重感染或炎症严重感染或炎症用药原则用药原则1.1.原则上限用于伴明显毒血症状的严重感原则上限用于伴明显毒血症状的严重感染，一般感染不用染，一般感染不用2.2.早期、短程、大剂量使用早期、短程、大剂量使用3.3.与足量有效抗菌药物合用与足量有效抗菌药物合用,症状控制后，症状控制后，先停激素，后停抗菌药。先停激素，后停抗菌药。4.4.一般的病毒、真菌感染不用一般的病毒、真菌感染不用防止某些炎症后遗症防止某些炎症后遗症 辅用激素可减少炎性渗出辅用激素可减少炎性渗出,防