壳聚糖类产品第二类注册技术审查指导原则征求意见稿Word格式.docx

1、相对分子质量也是个影响因素，但仅次于脱乙酰度，高分子量略优于低分子量；羧甲基壳聚糖不具有明显的使红细胞聚集的能力，仅发生一些叠连。（五）产品适用的相关标准目前与壳聚糖类产品相关的常用标准举例如下：表1 相关产品标准GB/T 191-2008包装储运图示标志GB/T 9969-2008工业产品使用说明书 总则GB/T 16886.1-2011医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验GB/T 16886.10-2005医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与迟发性超敏反应试验GBT 16886.3-200

2、8医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GBT 16886.11-1997医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验GB/T 14233.1-2008医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法GB 159792002一次性使用卫生用品卫生标准YY/T 0606.7组织工程医疗产品 第7部分：壳聚糖YY/T 0316-2008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用YY/T 0466.1-2009医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求YY/T0771.1-2009/ISO 22442-1:2007动物源医疗器械 第1部分-风险管理应用

3、YY/T0771.2-2009/ISO 22442-2:动物源医疗器械 第2部分-来源、收集与处置的控制YY/T0771.3-2009/ISO 22442-3:动物源医疗器械 第3部分-病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认.rarYYT 0471.1-2004接触性创面敷料试验方法 第1部分 液体吸收性YYT 0471.2-2004接触性创面敷料试验方法 第2部分 透气膜敷料水蒸气透过率YYT 0471.3-2004接触性创面敷料试验方法 第3部分 阻水性YY/T 0471.5-2004接触性创面敷料试验方法 第5部分 阻菌性中华人民共和国药典（2010版）上述标准包括了注册产

4、品标准中经常涉及到的部件标准和方法标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引

5、用标准及条文号。注意“规范性应用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。（六） 产品的预期用途壳聚糖产品具有止血及抗菌的作用。（七） 产品的主要风险壳聚糖类产品的风险管理报告应符合YY/T 0316-2008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的有关要求，审查要点包括：1.与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T 0316-2008的附录C；2.危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T 0316-2008附录E、I；3.

6、风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T 0316-2008附录F、G、J；4.风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。以下依据YY/T 0316-2008的附录E（表E.1）列举了壳聚糖类产品产品的危害因素，提示审查人员从以下方面考虑。表2 危害清单危害类型形成因素生物学和化学危害生物学和化学危害产品清洁或消毒不完全壳聚糖制备过程中溶剂（酸/碱）残留壳聚糖制备过程中重金属残留，主要是砷，导致的危害病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子未去除与灭活带来的风险小分子壳聚糖被人体非预期吸收后带来的风险包装不符合要

7、求或老化超过有效期使用未按要求对生产环境进行控制未能按运输储存要求对产品进行防护，造成产品破损灭菌未确认或未按已确认的参数灭菌污染产品生物相容性产品直接与患者接触的组件，接触材料未进行生物相容性评价原辅料变化后未进行生物相容性评价操作危害使用错误未注明需在医生指导下适用信息危害不适当的标记标记缺少或不正确，标记的位置不正确，不能被正确的识别，不能永久贴牢和清楚易认等不完整的说明书说明书中对产品性能特征、预期用途、使用限制等描述不规范、不完整，导致产品的非预期或超范围使用不适当的操作说明警告未对一次性使用附件可能再次使用的危害作出适当的警告（八）产品的主要技术指标产品标准的审查是产品主要技术性能

8、指标审查中最重要的环节之一。壳聚糖类产品产品主要技术性能指标可以分解为技术性能要求和安全要求两部分。其中有些技术性能要求和安全要求又是相关联的。标准中规定的要求部分是否齐全，可以通过对是否具有以下主要内容来进行审评：1.外观和结构要求 外观 装量 尺寸2. 壳聚糖原料技术参数要求应参考YY/T 0606.7的的方法检测。其中，至少应包括 壳聚糖鉴别采用傅里叶变换红外光谱 壳聚糖结构组成采用核磁共振光谱（NMR） 壳聚糖脱乙酰度 壳聚糖动力黏度 壳聚糖有机溶剂残留量3.最终产品的性能要求： 产品的重金属含量 产品的pH值 产品中壳聚糖的含量 产品中其他辅料的含量 产品中添加剂的限度。 产品的抗菌

9、/抑菌效果（若宣称）4敷料的附加要求 液体吸收性 透气膜敷料水蒸气透过率 阻水性 阻菌性5.生物性能： 微生物限度（接触人体自然腔道或粘膜） 无菌（接触创面或创口） 环氧乙烷残留量（若适用） 生物学性能：细胞毒性、致敏、皮内刺激、全身急性毒性、遗传毒性6.与患者接触部件，如阴道给药器的生物相容性，至少应进行细胞毒性、皮肤刺激、迟发型超敏反应的生物学评价。7.其他：如产品具有其它功能或特点，也应在注册产品标准中明确。如有不适用的项目，应予以说明。（九）产品的检测要求产品的检测包括出厂检验和型式检验。出厂检验应至少应包括以下内容：外观、装量、尺寸、重金属含量、pH、微生物限度/无菌、环氧乙烷残留、

10、总谐波失真、频率响应范围，外观、单件包装的要求。型式检验为产品标准全性能检验。壳聚糖原料应每批检测：壳聚糖鉴别、壳聚糖结构组成、脱乙酰度、动力黏度和有机溶剂残留量。（十）产品的临床要求按照医疗器械注册管理办法附件12的规定，企业可进行临床试验或与已上市产品进行实质性等同对比。对提交的临床资料的审查应注意以下要求：1.申报产品属境内有已批准同类产品上市的，根据医疗器械注册管理办法的规定，可提交同类产品对比说明和临床试验资料：（1）提供与上市同类产品进行实质性等同对比的综述和数据。进行对比并提供数据的内容应当包括但不限于：预期用途、产品结构、工作原理、主要技术指标等。对比的主要技术指标至少应包括：

11、壳聚糖鉴别、壳聚糖结构组成、脱乙酰度、动力黏度和有机溶剂残留量、产品中壳聚糖的含量、产品中其他辅料的含量、产品中添加剂的限度。申请产品与对比产品的主要技术指标应一致，并须提供相应的证明材料。（2）提供同类产品临床试验的资料。同类产品临床试验资料包括：该同类产品原始的临床试验方案和临床试验报告（如果是外文资料，需要译文和原文同时提交）；或者省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述。2.境内未有同类产品批准上市的，或与已上市同类产品非实质等同的，或预期用于治疗或辅助治疗的产品，需进行临床试验：（1）临床试验方案应合理、科学，能够验证产品的预期用途。

12、方案中的临床病例数的确定理由应充分、科学；选择对象范围应明确，涵盖产品的预期用途；临床评价标准应清晰明确，且得到临床公认。（2）临床试验报告应符合方案的要求。临床试验结果应明确，计量或计数结果可靠，并进行统计学分析；试验效果分析应明确统计结果的临床意义；临床试验结论应明确该产品的预期用途，符合临床试验目的。1、临床试验基本要求（1）受试对象 受试者纳入标准及排除标准应在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准；对不符合纳入标准及符合排除标准的入选者应予剔除。 受试者情况描述应根据下列内容对受试者进行描述：预期用途、试验组人数、性别及年龄分布、预期使用的部位、病损类型及程度、受试者状

13、况、使用辅助材料情况等。 确定样本含量的基本原则应给出具体的计算公式和公式的出处，并根据下列五个方面确定所需要的样本含量，即a. 拟采取的试验设计类型：常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等；b. 拟采取的比较类型：常分为差异性检验（分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验；c. 允许犯假阳性错误的概率和犯假阴性错误的概率；d. 主要评价指标的性质和有关的基础数据及有临床意义的界值；e. 病例脱落率。注：通常不超过0.05，通常不超过0.2，病例脱落率通常不超过20%。每病种每中心不得少于30例。（2）观测指标 应明确主要疗效指

14、标与次要疗效指标； 应明确主要安全性指标与次要安全性指标。2、临床试验设计类型和比较类型应明确临床试验设计类型和比较类型。若属于非劣效性检验、等效性检验或优效性检验的比较类型，应事先规定具有临床意义的界值。壳聚糖敷料类产品的临床试验可考虑采用单组目标值法，不设置对照组；如有需要，亦可考虑设置对照组进行对比。壳聚糖抗菌材料等治疗类产品应设置对照组进行对比，对照组可采用同类已注册壳聚糖产品，也可直接与药品对比。3、临床观察（1）治疗前评估临床方案中治疗前评估应包含：受试者的全身状况，可能影响试验结果的任何疾病情况及受试者状况，预治疗的部位，病损类型及程度等。（2）临床操作步骤应详细记录临床的操作步

15、骤，如使用方法及频次。（3）治疗后评估依据临床公认的评价标准对壳聚糖类产品进行评价，并记录评价的结果。（4）临床跟踪随访壳聚糖抗菌类产品,如妇科凝胶产品，临床跟踪随访应不少于6个月。壳聚糖敷料类产品，临床跟踪随访应不少于1个月。4、评价标准（1）有效性评价指标及可接受标准根据国内或国际相应病证的诊断疗效标准，评估产品使用后及跟踪随访，受试者病证治愈、好转或未愈情况。（2）安全性评价指标安全性评价指标包括：副反应、不良事件及并发症、牙科检查、生命体征等。应对每例副反应、不良事件及并发症进行描述、制表并提供详细完备的事件分析报告，还应提供失访受试者的数目、原因及失访时间。5、临床试验报告（1）概述

16、临床试验报告内容包括：受试者资料、试验方法、评价方法、评价标准、试验结果、试验结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、试验效果分析、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。（2）数据集应对所有受试者报告表中的数据进行制表，包括未完成调查受试者资料的副本；应明确给出各种数据集的定义。（3）计算方法与软件应根据试验设计类型、比较类型、资料性质和统计分析目的，合理选择统计分析方法，对所用的统计学方法，必须引用参考目录或列出公式，并对任何变更进行解释。应明确交代采用何种统计分析软件对临床试验数据进行统计分析。（4）结果报告统计分析结果的报告，应呈现检验统计量的值和具体的P值，给出总体参数的置

17、信区间；应结合统计学和专业知识，给出明确的统计和专业结论。（十一）产品的不良事件历史记录 暂未见相关报道。（十二） 产品说明书、标签、包装标识产品说明书一般包括使用说明书和技术说明书，两者可合并。说明书、标签和包装标识应符合医疗器械说明书、标签和包装标识管理办法及相关标准的规定。1.说明书的内容使用说明书至少应包含下列主要内容：（1） 产品名称、型号、规格。（2）生产企业名称、注册地址、生产地址、联系方式及售后服务单位。（3）生产企业许可证编号、注册证编号。（4）标准编号。（5）产品的性能、主要结构、适用范围。（6）禁忌症、注意事项以及其他警示、提示的内容：禁忌症:对本品材料过敏患者。注意事项

18、：（7）对医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的解释。（8）使用说明。（9）产品储存条件、方法。（10）使用年限或推荐更换年限。（11）产品标准中规定的应当在说明书中标明的其他内容。（12）运输和贮存限制条件。技术说明书内容：产品组份及含量。2.标签和包装标识至少应包括以下信息：（1） 生产企业名称；（2） 产品名称和型号；（3） 产品编号或生产日期、生产批号；（4） 储存环境及有效期。（十三）注册单元划分的原则和实例组成成份相同、预期用途相同、性能指标、性状相同的壳聚糖类产品，若用于不同部位，可考虑作为同一注册单元。举例：各种类别的壳聚糖创面、创伤敷料，可作为同一单元注册“壳聚糖敷料”。

19、壳聚糖成膜喷剂和壳聚糖制成的无纺布敷料不可作为同一单元注册。（十四）同一注册单元中典型产品的确定原则和实例典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品,应考虑功能到最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。对于安全结构相同或相近的，一般情况下，较为复杂的可以替代简单的。实施检测时可以针对差异部分和由其引起产品其他相关安全性、有效性变化的部分进行检测。但是不同型号的产品不能覆盖。对壳聚糖产品，不同型号规格的区别仅限于尺寸或装量的差异，同一注册的产品组成成份应完全一致。壳聚糖妇科凝胶不得覆盖壳聚糖妇科喷雾剂。同一单元中不同型号的产品应在标准中明确各型号间在主要技术性能指标、功能

20、配置、外观等方面的区别。三、审查关注点（一）注册产品标准1、注册产品标准应根据产品的特性，确定产品安全有效、质量可控的技术要求。制定注册产品标准的技术指标应不低于相关行业标准、国家标准或国际标准的适用条款。若对公认标准中的试验方法有所修改，应说明修改的内容及原因，并提交验证资料。对于相关行业标准、国家标准或国际标准中不适用的推荐要求条款，建议在注册产品标准编制说明中根据产品特性说明不适用的原因。2、产品应按照GB/T 16886和YY/T 0268、YY/T 0127系列标准进行生物学要求。除常规的生物学相容性评价项目外，壳聚糖类产品建议进行急性全身毒性、遗传毒性、和生殖毒性（妇科产品）试验。

21、3、注册产品标准编制说明应符合医疗器械标准管理办法（试行）的要求。4、标准中应明确产品使用的材料；申报的产品型号划分，应尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖产品所有的组件、材料。（二）产品的技术资料1、产品描述产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料来源、原材料制备方法、原材料质量控制指标、生产工艺、结构组成（相应图示）、配方、尺寸、技术指标、特殊性能及规格型号划分说明。2、与已上市产品比较主要有：1）壳聚糖来源及制备方法，包括壳聚糖活性成分（羧甲基取代位置、分子量及分析、等电点等）2）辅料3）工艺参数、中间过程的检验项目和指标要求。4）最终产品形式，如：喷雾剂

22、、泡沫剂、凝胶、栓剂、流体敷料、成膜喷剂等。5）产品的预期用途。3、产品名称产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及医疗器械产品分类目录中的产品名称和产品的技术性能为依据，兼顾使用目的，如“抗菌”、“防粘连”等。4、原材料提交全部组成材料（包括壳聚糖、所有辅料、防腐剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。应明确所使用的壳聚糖、辅料和添加的防腐剂是否已有应用于医药的应用史，提供壳聚糖生产厂家的资质证明及外购协议。对辅料及防腐剂也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协

23、议。壳聚糖、辅料及防腐剂均应达到药用级标准。5、产品设计验证设计验证的重点建议放在产品是否会非预期的被人体吸收和预期的临床使用效果上。6、与包装材料的相容性试验（抗菌类壳聚糖产品）与包装材料的是研究壳聚糖在包装材料内储存，壳聚糖与包装材料之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。7、产品稳定性研究（三）使用说明书使用说明书中必须告知用户的信息是否完整。（四）产品安全风险分析产品的主要风险是否已经列举，并通过风险控制措施使产品的安全性在合理可接受的程度之内。产品的风险管理报告应包括以下内容：1、风险分析方法的描述在产品的风险管理报告中应描述所

24、采用的评估产品风险的分析方法，若选用某一替代法来解决本指导原则中指出的风险，应提供足够详细的资料来支持采用这种解决风险的替代方法。2、风险分析报告应进行风险分析，指出拟申报产品的相关风险以及风险分析结果，并给出降低风险的建议措施及产生的效果与评估。 （五）出厂检测能力包括外观、装量、尺寸、重金属含量、pH、微生物限度/无菌、环氧乙烷残留、总谐波失真、频率响应范围，外观、单件包装的要求等，这些指标企业是否已具备自测能力。（六）与与患者接触部件，如阴道给药器的要求要关注企业是否对产品中与人体接触的材料是否进行过生物相容性的评价。（七）产品的特殊功能企业宣称产品具有的特殊功能，是否采用了合理的方法进

25、行验证（如第三方检测）或确认（如临床试验）。（八）产品检测检测报告应由国家食品药品监督管理局认可的检验机构出具，产品在检验机构承检范围内。若申报的产品包括多个型号，应当按材料及组件分类分别选取典型性型号进行检测，选取检测的典型性型号应当能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。符合豁免生物相容性检测的，应提交符合相关规定的说明和申请。（九）临床试验 考虑到壳聚糖抗菌材料，如：壳聚糖妇科凝胶/泡沫剂等，在使用过程中很难避免非预期的人体吸收，且产品预期用途多为治疗或辅助治疗目的，为了保障产品安全可靠，一般需进行临床试验。附录A（资料性附录）凝胶中壳聚糖含量测定方法A.1 壳聚糖参考高贵珍等以分光

26、光度法测定复方样品中的壳聚糖含量规定的方法检测。A.1.1 适用范围本方法适用于本方法适用于壳聚糖抗菌凝胶中壳聚糖的测定。A.1.2 原理利用茜素红与壳聚糖在一定酸度条件下的特异性显色反应，其复合物吸光度与壳聚糖含量成线性关系。A.1.3 试剂与试液所用试剂均为分析纯或优级纯。A.1.3.1 质量分数1%醋酸溶液。A.1.3.2 PH 5.0的NaAc-HAc缓冲液。A.1.3.3 壳聚糖对照品：购自中国药品生物制品检定所；规格1g/瓶，脱乙酰度78%。A.1.3.4 壳聚糖对照品贮备液：称取壳聚糖对照品0.1000g，溶于100mL质量分数1%醋酸溶液中，作为贮备溶液。A.1.3.5 壳聚糖对照品操作液：取壳聚糖对照品贮备液5mL，定容至100mL，作为操作溶液。A.1.3.6 茜素红贮备液：称取茜素红0.7205g，溶于蒸馏水，定容至100mL，作为贮备溶液。A.1.3.6 茜素红操作液：取茜素红贮备液10mL，定容至100mL，作为操作溶液（210-3mol/L）。A.1.3.7 蒸馏水。A.1.4 仪器设备或装置A.1.4.1 分光光度计。A.1.4.2 分析天平。A.1.5 试样的制备称取一定量的样品，溶于水。过滤不溶物，烘干作为壳聚糖的待检样品。从烘干的不溶物中称取0.0500g样品，溶于50mL质量分数1%醋酸