钙通道阻滞剂临床应用进展_精品文档.ppt

1、钙通道阻滞剂临床应用进展钙通道阻滞剂临床应用进展197419741962维拉帕米维拉帕米首次合成首次合成硝苯地平硝苯地平问世问世1967地尔硫卓地尔硫卓研发成功研发成功 CCB CCB的发展历程的发展历程1970s 用于治疗心绞痛用于治疗心绞痛Fleckenstein提出提出CCB概念概念1980s用于治疗高血压用于治疗高血压1990-1995年年发现发现CCB某些副作用某些副作用1995年年CCB引发引发安全性风波安全性风波心梗、充血性心衰心梗、充血性心衰以及死亡的发生率以及死亡的发生率新一代新一代CCB诞生诞生心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联一、电机械耦联一、电机械耦联1.概念概念 心

2、脏的基本活动是心脏的基本活动是电活动电活动及及机械机械活动活动，在每个心动周期中都是，在每个心动周期中都是电电活活动动在前在前，机械机械活动活动在后在后，两者相差，两者相差404060ms60ms。两者之间的关系：两者之间的关系：（1 1）电机械耦联）电机械耦联 心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联一、电机械耦联一、电机械耦联2.电机械耦联过程电机械耦联过程（1 1）间期：）间期：404060ms60ms（50ms50ms）（2 2）耦联因子：钙离子）耦联因子：钙离子（3 3）耦联过程：）耦联过程：钙跨膜钙跨膜 （电活动）（电活动）钙火花钙火花去位阻效应去位阻效应横桥滑动横桥滑动 （机械活动）

3、（机械活动）心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联 钙跨膜钙跨膜 正常时，细胞外的正常时，细胞外的CaCa2 2浓度是细胞内的浓度是细胞内的1 1万倍。万倍。当心肌细胞膜上的当心肌细胞膜上的CaCa2 2通道开放时，钙离子将通道开放时，钙离子将顺浓度差流入细胞内，顺浓度差流入细胞内，同时，产生跨膜的电活同时，产生跨膜的电活动（除极）动（除极）心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联钙跨膜钙跨膜 钙火花钙火花 经经CaCa2 2跨膜，细胞内游离跨膜，细胞内游离CaCa2 2升高，并产生升高，并产生触发触发肌肌浆网将储存的浆网将储存的CaCa2 2瞬间大瞬间大量释放量释放，最终使细胞内游，最终使细胞内游

4、离离CaCa2 2升高升高100100倍倍。肌浆网瞬间释放大量肌浆网瞬间释放大量CaCa2 2的这一过程被形象地称为的这一过程被形象地称为“钙火花钙火花”或或“钙瞬变钙瞬变”心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联Ca2瞬间瞬间大量释放大量释放细胞膜细胞膜肌浆网肌浆网Ca2Ca2兰尼碱受体兰尼碱受体 去位阻效应去位阻效应 心肌细胞的收缩亚单位为肌心肌细胞的收缩亚单位为肌动蛋白和肌凝蛋白，但必须两动蛋白和肌凝蛋白，但必须两者接触后产生收缩，舒张期肌者接触后产生收缩，舒张期肌钙蛋白隔开二者，阻扰收缩，钙蛋白隔开二者，阻扰收缩，称为称为“位阻效应位阻效应”。游离的大量钙离子将和肌钙游离的大量钙离子将和肌

5、钙蛋白形成复合物，使肌钙蛋白蛋白形成复合物，使肌钙蛋白移位，使移位，使“位阻效应位阻效应”消失，消失，这一过程称为这一过程称为“去位阻效应去位阻效应”。形成位阻效应形成位阻效应肌钙蛋白移位肌钙蛋白移位去位阻效应去位阻效应心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联4.4.横桥滑动横桥滑动 去位阻效应后，肌凝蛋白去位阻效应后，肌凝蛋白的横桥原位滑动，带动肌动的横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，产生蛋白向肌节中央移位，产生收缩。收缩。收缩后，肌浆网回收钙离收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张子，产生舒张 老年人舒张功能不全的原老年人舒张功能不全的原因认为是肌浆网回收钙离子因认为是肌浆网回收钙离子功能

6、下降的结果功能下降的结果肌钙蛋白移位肌钙蛋白移位去位阻效应去位阻效应肌动蛋肌动蛋白移动白移动横桥横桥滑动滑动舒张期肌节心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联钙通道阻滞剂的药理作用钙通道阻滞剂的药理作用钙通道阻滞剂的药理作用钙通道阻滞剂的药理作用n负性肌力的作用负性肌力的作用n负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用n心肌缺血时的保护作用心肌缺血时的保护作用n血管舒张作用血管舒张作用n抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用n改善组织血流的作用改善组织血流的作用L型钙通道阻滞剂的药理机制型钙通道阻滞剂的药理机制nL L型钙通道型钙通道高阈值、高电压激活钙通道高阈值、高电压激活钙通道。是细胞兴。是细

7、胞兴奋时，奋时，细胞外钙离子内流的主要通道细胞外钙离子内流的主要通道。因二氢吡啶类。因二氢吡啶类(DHPS)(DHPS)选择作用于此型通道，故又称选择作用于此型通道，故又称DHPSDHPS敏感的钙通敏感的钙通道。广泛分布于血管平滑肌、心肌组织。道。广泛分布于血管平滑肌、心肌组织。n慢反应细胞慢反应细胞0 0相去极化依赖于相去极化依赖于L L型钙通道调控的细胞外型钙通道调控的细胞外CaCa内流。内流。nL L型钙通道临床常用药物：型钙通道临床常用药物：a a:二氢吡啶类二氢吡啶类 b b：地尔硫卓类：地尔硫卓类 c c:帕米类帕米类 L型型Ca2通道的组成通道的组成分组分组组织选择性组织选择性第

8、一代第一代第二代第二代第三代第三代二氢吡二氢吡啶啶 动脉动脉 心脏心脏硝苯地平硝苯地平 尼群地平尼群地平硝苯地平缓释硝苯地平缓释/控释控释非洛地平缓释非洛地平缓释氨氯地平氨氯地平拉西地平拉西地平 左旋氨氯地平左旋氨氯地平苯噻嗪苯噻嗪动脉动脉 =心脏心脏地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓缓释地尔硫卓缓释苯烷苯烷动脉动脉 心脏心脏维拉帕米维拉帕米维拉帕米缓释维拉帕米缓释苯噻嗪苯噻嗪/苯咪唑苯咪唑动脉动脉 心脏心脏米贝地尔米贝地尔 Drug 1998 April;55(4)509-517,Zanidip Product MonographDrug 1998 April;55(4)509-517,Zanidip

9、 Product Monograph钙拮抗剂的分类钙拮抗剂的分类nDHPSDHPS：与：与失活态钙通道亲和力失活态钙通道亲和力最大，其作用相最大，其作用相当于当于变构酶作用变构酶作用，阻碍失活态通道恢复，使更，阻碍失活态通道恢复，使更多的通道处于失活态。多的通道处于失活态。主要影响钙通道的功能主要影响钙通道的功能状态，不具有频率依赖性。状态，不具有频率依赖性。nPAASPAAS：与：与激活态钙通道亲和力激活态钙通道亲和力最大，即当通道最大，即当通道处于激活态时，处于激活态时，PAASPAAS从从膜内进入孔道膜内进入孔道与膜内侧与膜内侧位点结合，阻滞钙离子流。钙通道在单位时间位点结合，阻滞钙离子

10、流。钙通道在单位时间内开放次数愈多（自律性愈强，内开放次数愈多（自律性愈强，HRHR愈快），药愈快），药物进入愈多，阻滞就愈明显。直接阻滞钙通道。物进入愈多，阻滞就愈明显。直接阻滞钙通道。具有具有频率依赖性。频率依赖性。钙通道阻滞剂的药理机制钙通道阻滞剂的药理机制n对心肌的负性肌力作用：对心肌的负性肌力作用：CCBCCB可以阻滞经钙通道可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白的钙离子内流，抑制肌钙蛋白-钙的相互作用，使钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。心肌收缩力减慢。n在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为低心肌的收缩性，即为兴

11、奋收缩脱偶联作用。兴奋收缩脱偶联作用。n且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。钙通道阻滞剂的药理机制钙通道阻滞剂的药理机制n对血管平滑肌作用：对血管平滑肌作用：因为血管平滑肌因为血管平滑肌肌浆网发育较差肌浆网发育较差，血管收，血管收缩时所需要的缩时所需要的CaCa2+2+主要来自细胞外，故血管平主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药很敏感。滑肌对钙通道阻滞药很敏感。钙通道阻滞药钙通道阻滞药主要影响小动脉和毛细血管主要影响小动脉和毛细血管前括约肌前括约肌，而对静脉平滑肌松弛作用很小。所，而对静脉平滑肌松弛作用很小。所以，对静脉无明显扩张作用，对心

12、脏前负荷影以，对静脉无明显扩张作用，对心脏前负荷影响不明显。响不明显。血管舒张机制血管舒张机制n钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同。钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同。血血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白轻链激酶及肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)(MLCK)对肌球蛋白的磷酸对肌球蛋白的磷酸化，而化，而MLCKMLCK的激活需钙调蛋白和的激活需钙调蛋白和2+2+，当细，当细胞内胞内2+2+降低时，降低时，MLCKMLCK失活，磷酸酯酶使其失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。与磷酸基因分离而致肌肉松弛。n2+2+可经电位依赖性钙通

13、道或受体操纵性钙可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。负性频率和负性传导作用：负性频率和负性传导作用：n钙拮抗剂降低窦房结及房室结的钙拮抗剂降低窦房结及房室结的0 0相上升速率、动相上升速率、动作电位振幅和作电位振幅和4 4相缓慢除极，因而降低窦房结的自相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。发性室上性心动过速。n因减慢心律的作用常被反射性交感

14、神经兴奋作用因减慢心律的作用常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效不佳，部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效不佳，其中硝苯地平更差。其中硝苯地平更差。负性作用机理负性作用机理窦窦房房结结复复极极过过程程K K+外外流流，最最大大复复极极电电位位更更负负，达达阈阈电电位位时时间间变变长长；同同时时4 4期期K K+外外流流和和I If f受受抑抑制制自动去极化速度减慢，自律性降低，心率减慢自动去极化速度减慢，自律性降低，心率减慢CaCa2+2+通通道道受受抑抑制制CaCa2+2+内内流流房房室室交交界界区区的的0 0期期上升幅度和速度均减小，传导减慢。上升幅度和速度均减小

15、，传导减慢。CaCa2+2+内流内流，肌质网释放，肌质网释放CaCa2+2+收缩力减弱收缩力减弱钙通道阻滞剂的药理效应钙通道阻滞剂的药理效应 地地尔尔硫卓硫卓维拉帕米拉帕米双双氢吡吡啶类心心 率率心肌收心肌收缩力力房室房室结传导外周血管外周血管扩张钙通道阻滞药对心血管作用的比较钙通道阻滞药对心血管作用的比较 硝苯地平硝苯地平维拉帕米拉帕米地地尔尔硫卓硫卓冠脉冠脉张力力冠脉流量冠脉流量扩张外周血外周血管管心心 率率，心肌收心肌收缩力力，房室房室结传导房室房室结ERPERP心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时的保护作用：n心肌缺血时，由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运心肌缺血时，由于钠泵、钠抑制剂及钙的

16、被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙量，量，避免细胞凋亡避免细胞凋亡而保护心肌。而保护心肌。n剂量依赖性的剂量依赖性的抗氧化作用抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平，其强度依次为氨氯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓，这种特性对缺血心肌可发挥地尔硫卓，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。有益的保护作用。心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时的保护作用：n冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在在NONO依赖的机制。依赖的机制。n这种这种NONO释放作用有助于高血压冠状动脉释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备及微血管的结构重建。血流量储备及微血管的结构重建。血管舒张作用血管舒张作用n钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送