1、达希纳达希纳(尼洛替尼尼洛替尼)毒副反毒副反应及处理应及处理1TAS1470712达希纳达希纳:强效精准的新一代:强效精准的新一代TKI商品名:达希纳剂量/剂型:200mgx112粒/盒用法用量:400mgBID,间隔12小时给药饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用TASIGNA(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;July2009.达希达希纳:药代代动力学力学吸收吸收绝对生物利用度未知;大生物利用度未知;大约30%的达希的达希纳TM被吸收被吸收峰峰浓度度 (Tmax):
2、口服:口服给药后后3小小时达峰达峰与食物同服:与食物同服:峰峰浓度和曲度和曲线下面下面积(AUC)比空腹比空腹时高高 饭后后30分分钟和和2小小时口服口服药物的生物利用度分物的生物利用度分别提高了提高了29%和和15%吸收可吸收可饱和和分布分布大大约98%达希达希纳TM与血与血浆蛋白蛋白结合合 血液血液 血血浆比比0.68代代谢在肝在肝脏通通过CYP3A4尼洛替尼是尼洛替尼是药物在血物在血浆中的主要循中的主要循环成分成分消除消除7天内天内约可排泄超可排泄超过所所给药物物剂量的量的90%,主要从,主要从粪便排泄便排泄消除半衰期消除半衰期约为17小小时TASIGNA(nilotinib)Summa
3、ryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.禁食状态下的暴露量禁食状态下的暴露量达希纳达希纳正确给药,疗效最佳正确给药,疗效最佳15%29%82%33%55%112%0%20%40%60%80%100%120%便餐后便餐后2小时小时便餐后便餐后30分钟分钟高脂餐后高脂餐后30分钟分钟AUCCmaxTanakaetal.JClinOncol26:2006(June20supple;abstr3095).TASIGNABasicPrescribingInformation,Oct.2006.
4、400mgBID,间隔12小时给药饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用应该避免进食葡萄柚汁、杨桃、和其他已知的有抑制CYP3A4作用的食物胶囊应用水完整吞服,不应咀嚼或吮吸,不应打开胶囊4 CML-CP患者3/4级血液学实验室异常持续时间短且易处理达希纳达希纳二线治疗二线治疗CML-CP时,血液学不良事件发生率低,时,血液学不良事件发生率低,持续时间短暂持续时间短暂所有级别3/4级中性粒细胞减少中性粒细胞减少血小板减少血小板减少贫血贫血患者百分比患者百分比53%11%53%31%58%30%80%60%40%20%0%53/4级血液学不良事件中位持续时间(天)815223/4级血液学不良
5、事件中位发生时间(天)85.56042KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464abstract1129(poster).达希纳达希纳用于中国用于中国CML-CP患者,血液学不良事件患者,血液学不良事件发生率更低发生率更低ENACT 中国中国CML-CP(n=82)患者百分比患者百分比Dataonfile.Novartis6血液学不良事件管理方案(慢性期)血液学不良事件管理方案(慢性期)对于严重血液学不良事件无法耐受的患者,首先考虑暂停治疗严重血液学不良事件,可考虑输注血小板、G-CSFTASIGNABasicPrescribingInformation,
6、Oct.2006HaoJiang.OncologyTimes.2011.暂停暂停达希纳达希纳治疗治疗ANC 1109/L,或,或血小板血小板50109/L 达希纳达希纳起始剂量起始剂量400 mg 每日两次每日两次 ANC1109/L或或 血小板血小板1109/L或血小板或血小板50109/L 降低降低达希纳达希纳治疗剂量至治疗剂量至 400mg 每日一次重新治疗每日一次重新治疗重新恢复重新恢复达希纳达希纳治疗剂量至治疗剂量至 400mg 每日两次每日两次2周内周内7达希纳达希纳二线治疗二线治疗CML-CP时,非血液学不良事件发生率低时,非血液学不良事件发生率低CP(N=321)AP(N=13
7、7)所有AE(%)3/4级AE(%)所有AE(%)3/4级AE(%)皮疹312210瘙痒261180恶心25191乏力20191头痛18281腹泻12291呕吐131NANA便秘13ULN-1.5ULN21.5-3.0ULN33.0-10.0ULN达希纳剂量应降低至每日一次,每次400mg或停药410.0ULNULN:正常范围上限NCICommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsv3.0(CTCAE).Dataonfile.NovartisTASIGNABasicPrescribingInformation,Jul.2009.达希纳中国产品说明书(2011
8、)12ENACT研究:研究:3/4级脂肪酶水平升高发生率低级脂肪酶水平升高发生率低所有人群(所有人群(n=1422)中国人群(中国人群(n=82)发生发生3/4级脂肪酶水平升高级脂肪酶水平升高的患者百分比的患者百分比ShenZ,etal.Haematologica.2009;94(s2):348-349.TASIGNABasicPrescribingInformation,Oct.2009.达希纳治疗发生的脂肪酶水平升高,一般为轻度,一过性且易于管理因脂肪酶水平升高或胰腺炎导致的治疗中断为1%(4例),发生率低13脂肪酶水平升高的处理脂肪酶水平升高的处理NCI-CTC分级分级脂肪酶水平升高的处
9、理脂肪酶水平升高的处理 0正常范围无需处理1ULN-1.5ULN21.5-2.0ULN32.0-5.0ULN达希纳剂量应降低至每日一次,每次400mg或停药45.0ULNULN:正常范围上限NCICommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsv3.0(CTCAE).TASIGNABasicPrescribingInformation,Apr,2011.建议达希纳慎用于有胰腺炎病史的患者如果出现3-4级血清脂肪酶水平升高,达希纳治疗剂量应降低至每日一次,每次400mg或中止给药。应每月监测血清脂肪酶水平或遵医嘱14QTc延长是所有延长是所有TKI的心脏毒性表现
10、之一的心脏毒性表现之一QTcF间期变化间期变化伊马替尼伊马替尼达希纳达希纳达沙替尼达沙替尼QTcF平均延长8毫秒5-15毫秒3-6毫秒QTcF自基线处的变化60毫秒4%3%QTcF延长500毫秒0.4%1%0.7%FJGiles,etal.Leukemia.2009;23(10)1698-1707.KantarjianH,etal.NEnglJMed.2010Jun17;362(24):2260-2270.KantarjianHM,etal.Blood.2007;110:3540-3546.LeCoutreP,etal.Blood.2008;111:18341839.DavidLDeRemer
11、,etal.CancerManagRes.2011;3:6578.野生型ABL抑制易引起QTc间期延长,这是所有TKI的共同特征15在二线治疗中,达希纳400mgBIDQT间期延长500毫秒的发生率500毫秒未观察到尖端扭转型室性心动过速达希纳达希纳二线治疗二线治疗QT间期延长发生率低间期延长发生率低NicoliniFE,etal.JClinOncol.2008;26(15s):386s.QTcF间期变化的患者,间期变化的患者,%ENACT 总体人群总体人群CML-CP(n=1422)ENACT 中国人群中国人群CML-CP(n=82)QTcF自基线处的变化60毫秒12QTcF延长480毫秒*
12、22QTcF延长500毫秒10NicoliniF,etal.Haematologica.2008;93(s1):53.16推荐的推荐的QT间期延长处理方案间期延长处理方案在任一次剂量调整后7天应当进行心电图检查监测QTc。在每次达希纳服药前2小时和服药后1小时应当避免进食。高危患者应密切监测CMLNCCN2011v12周之内周之内QTcF480 ms2周后周后QTcF在在450480 ms之间之间以原先的剂量(以原先的剂量(400 mg BID)重新)重新开始治疗开始治疗降低剂量(降低剂量(400mg 每日一次)每日一次)重新开始治疗重新开始治疗如果再次出现如果再次出现QTc480 ms,应,
13、应停止用药停止用药暂停用药暂停用药,如果血清钾和镁水平低于正常如果血清钾和镁水平低于正常低限,把钾、镁补充到正常水平低限,把钾、镁补充到正常水平17达希纳达希纳精准靶向抑制,不良反应更少精准靶向抑制,不良反应更少DeiningerMWN,etal.PharmacolRev.2003;55:401-423.KellyK,etal.TargOncol.2009;4(2):99-105.伊马替尼和达希纳伊马替尼和达希纳与与7个靶点结合个靶点结合达沙替尼与达沙替尼与50个靶点结合个靶点结合BCR-ABLBCR-ABL18根据二代根据二代TKI中国上市的处方信息汇总的中国上市的处方信息汇总的很常见不良事件很常见不良事件尼洛替尼胶囊说明书.2011年4月达沙替尼片说明书.很常见不良事件(很常见不良事件(1/10)尼洛替尼尼洛替尼*达沙替尼达沙替尼*出血-+体液潴留-+胸腔积液-+感染-+肌肉骨骼痛-+脂肪酶水平升高+-胃肠道不良反应+疲劳+头痛+皮疹+*数据根据尼洛替尼及达沙替尼中国上市处方信息19结结 论论达希纳达希纳正确给药,疗效最佳正确给药,疗效最佳达希纳达希纳耐受性好,不良反应易处理耐受性好,不良反应易处理精准的靶点抑制可避免非靶向不良事件的发生精准的靶点抑制可避免非靶向不良事件的发生20
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