钙通道阻滞药及利尿降压药_精品文档.ppt

1、钙通道阻滞药及利尿钙通道阻滞药及利尿降压药降压药主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers），也叫钙拮抗剂（Calcium Antagonists）第一节第一节钙、钙通道与钙通道阻滞药钙、钙通道与钙通道阻滞药钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质的关键物质胞内胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强增强钙通道阻滞剂

2、能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜由膜外进入膜内，降低细胞内外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。浓度。一、细胞内钙的调节与钙离子病理一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义生理意义(一一)细胞内钙的调节细胞内钙的调节细胞内 Ca2+浓度 的调节Ca+Na+Ca+Ca+Na+Ca+Ca+VOCCa+ROCCa+Na+Ca+线粒体SRCa+Ca+ATPCa2+作为一种非常重要的第二信使，参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。钙通道（calcium channels）在正常情况下为细胞外Ca2+（Ca2+o）内流的离子通道。（二）钙离子的病理生

3、理意义二）钙离子的病理生理意义 钙离子钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。钙超载钙超载 (calcium overload)(calcium overload)在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要 意义。二、钙通道的类型及分子结构1.1.电压依赖性钙通道（电压依赖性钙通道（Voltage dependent calcium channel，VDC）L L型钙通道型钙通道（long-lasting calcium channel）最具药理学意义最具药理学意义 T T型钙通道型钙通道（transient calcium channel）N N型钙通道型钙通道（neuronal c

4、alcium channel）L型钙通道1（175 kDa）2（143 kDa）（54 kDa）（30 kDa）（27 kDa）主要功能单位主要功能单位 协同或调控协同或调控 1 1亚单位功能亚单位功能I 亚区亚区 II 亚区亚区 III 亚区亚区 IV 亚区亚区 2.2.受体调控性钙通道（受体调控性钙通道（Receptor operated calcium channel，ROC）ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。三、

5、钙通道阻滞药分类 1.1.选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药 I I 类：类：苯烷胺类苯烷胺类(phenylalkylaminesphenylalkylamines,PAAsPAAs)如：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)II II 类：二氢吡啶类类：二氢吡啶类(dihydropyridinesdihydropyridines,DHPsDHPs)如：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼 群 地 平(nitrendipine)、氨 氯 地 平(amlodipine)、尼 莫 地 平(nimodipin

6、e)III III 类：地尔硫卓类类：地尔硫卓类(benzothiazepinesbenzothiazepines,BTZsBTZs)如：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)2.2.非选择性钙拮抗药非选择性钙拮抗药 IVIV类：氟桂利嗪类类：氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)V V类：普尼拉明类类：普尼拉明类 如：普尼拉明(prenylamine)VIVI类类 ：其他类：其他类 如：哌克昔林(perhexiline)维拉帕米主要作用于心肌钙通道维

7、拉帕米主要作用于心肌钙通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道MyofibrilPlasma membraneTransverse tubuleTerminal cisterna ofSRTubules ofSRTriadTSR钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放第二节第二节药理作用及临床应用药理作用及临床应用一、作用机制(一一)与钙通道的结合方式与钙通道的结合方式电压依赖性钙通道受电压电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通调

8、控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出道发生构象变化而表现出三种功能状态：三种功能状态：开放态开放态 (O)(O)失活态失活态 (I)(I)静息态静息态 (R)(R)钙通道阻滞药与开放态钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L L 型钙通道型钙通道 1 1亚亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。调节细胞内调节细胞内Ca2+浓度的主要途径浓度的主要途径 Nif 失活态失活态 细胞膜外侧细胞膜外侧 细胞膜内侧细胞膜内侧

9、静息态静息态 电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化去极化复极化复极化(复活复活)(失活）失活）Ca2+开放态开放态VerDil二、钙通道阻滞药作用特点二、钙通道阻滞药作用特点 1 1、电压依赖性、电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。2 2、频率依赖性、频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。口口服服吸吸收收迅迅速速完完全全，但但生生物物利利用用度度较低，几乎都在肝代谢。较低，几乎都在肝代谢。三、三、体内过程体内过程1 1对心脏的作用：对

10、心脏的作用：A A负性肌力作用负性肌力作用 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流心肌细胞内Ca2下降心肌收缩力心输出量，心肌耗氧量 四、药理作用四、药理作用B B负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流窦房结4相除极减慢自律性 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流房室结0相除极减慢传导速度，有效不应期C C对缺血心肌的保护作用对缺血心肌的保护作用 药物扩张血管心脏前后负荷心肌耗氧D逆转心室重构作用逆转心室重构作用血管紧张素心室重构（心肌细胞肥厚，（+）非心肌细胞增殖）心肌细胞内Ca2 （-）心室舒缩功能 钙通道阻滞药 2对血管的作用：对血管的作用：A扩张血管

11、特点：a.主要表现为扩张小动脉 b.冠状血管和脑血管很敏感 c.扩张血管BP反射性兴奋交感神经心脏兴奋（心肌收缩力，心率）B保护血管内皮细胞C逆转血管重构 3 3对其他平滑肌的作用对其他平滑肌的作用松弛松弛 对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠道输尿管及子宫平滑肌。4 4改善组织血流的作用：改善组织血流的作用：a.抑制血小板聚集 b.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 5 5其他作用：其他作用：a.抗动脉粥样硬化作用 b.抑制内分泌腺的作用:如抑制催产素加压素ACTH等分泌 五、临床应用五、临床应用(一一)心血管系统疾病心血管系统疾病 1.防治心绞痛 变异型心绞痛变异型心绞痛(variant

12、 angina)扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。劳累型心绞痛劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛(unstable angina)2.2.治疗心律失常治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。3.3.抗高血压抗高血压 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。扩血管作用强度依次为ni

13、fedipine verapamil diltiazem 4.4.治疗心肌梗死治疗心肌梗死 对于心电图显示的无Q波的心肌梗死，且受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem 和verapamil，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。5.5.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。6.6.治疗肥厚型心肌病治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优。verapamil可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷，可使左室腔与

14、流出道间压力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治疗。7.7.抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展。(二二)其他系统疾病其他系统疾病 1.1.脑血管疾病脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛 2.2.周围血管性疾病周围血管性疾病 雷诺病(Raynauds disease)3.3.呼吸系统疾病呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘 4.4.其他其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等五、不良反应五、不良反应 常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见。

15、胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。verapamil还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生。严重的不良反应如低血压。在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭；在心脏传导系统疾病患者，会导致心动过缓或心脏停搏。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。CCB专家共识及在指南中的地位JNC8推荐管理流程图不同指南对成人高血压降压目标和起始药物

16、选择的推荐表与既往美国高血压指南与既往美国高血压指南(“JNC7JNC7”)相比，相比，“JNC8JNC8”在推荐高血压用药方面主要有在推荐高血压用药方面主要有3 3点改变：点改变：“JNC7”推荐大多数患者首选噻嗪类利尿剂，而“JNC8”认为4类药物(噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI或ARB)均可作为首选，且“排名不分先后”;“JNC7”推荐噻嗪类利尿剂与ACEI、ARB、受体阻滞剂或CCB合用，而“JNC8”把受体阻滞剂降为四线药物;“JNC8”亦没有讨论各类降压药物在不同临床情况下的优先适应证问题。我国临床中常首选首选CCBCCB，而受体阻滞剂亦使用广泛，单用利尿剂者较少，这些特点在我国不同地区基本一致。与“JNC8”相比，我国高血压指南关于高血压用药的见解更为客观，强调降压治疗的获益主要来自血压降低本身，推荐CCB、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂和受体阻滞剂均可作为初始或维持治疗的药物选择，联合治疗有利于血压达标;强调应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害及合并临床疾病情况，合理使用药物。这些原则与2013版欧洲高血压指南一致，在ASH/ISH指南中也有明确表述，应该能够指导我们