钙通道阻滞药-刘明华_精品文档.ppt

1、钙通道阻滞药钙通道阻滞药Chapter 21离子通道药理学离子通道药理学Patch-clampPatch-clamp技术技术新药开发新药开发NaNa+,Ca,Ca2+2+,K,K+,Cl,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定+_OutsideInsideNa+i=10 mMNa+o=140 mMCa+i=0.001 mMCa+o=2 mMK+i =140 mMK+o=4 mMCl-o=140 mMCl-i =15 mMIntr

2、a-and Extra-Cellular Ion ConcentrationsIntra-and Extra-Cellular Ion Concentrations 钙通道的类型钙通道的类型 钙通道钙通道是细胞膜中蛋白质小孔是细胞膜中蛋白质小孔 高电压激活高电压激活Ca2+通道：通道：L，N，P，Q及及R型型低电压激活低电压激活Ca2+通道通道：T型型 受体门控受体门控（ROC）:肌浆网与内质网肌浆网与内质网电压依赖电压依赖（VDC）在心血管系统以在心血管系统以L及及T为主为主Ca2+Ca2+Ca2+钙钙离子的生理意义离子的生理意义-+-+Ca2+Ca2+Ca2+心脏慢反应细胞除极心脏慢反应细

3、胞除极 （窦房结、房室结）（窦房结、房室结）心肌细胞收缩性心肌细胞收缩性心肌细胞动作电位平心肌细胞动作电位平 台期钙内流台期钙内流平滑肌细胞紧张性平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药钙通道阻滞药ABCa2+channels blockers【定义定义】选择性作用于电压依赖性钙通选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制道，抑制Ca2+进入细胞内，降低细胞内进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。浓度的药物。又称钙拮抗药又称钙拮抗药(calcium antagonists)维拉帕米维拉帕米早期曾被认为是早期曾被认为是-受体阻断药受体阻断药，后来发，后来发现其降低心肌收缩力而不影响动作电位，与心肌现其降低心肌收

4、缩力而不影响动作电位，与心肌细胞脱钙现象相似细胞脱钙现象相似,首次提出了首次提出了钙拮抗药钙拮抗药的概念。的概念。19921992年年年年IUPHARIUPHAR分类（根据分类（根据分类（根据分类（根据VDCVDC的亚型）的亚型）的亚型）的亚型）类类类类 选择性作用于选择性作用于选择性作用于选择性作用于L L型钙通道的药物型钙通道的药物型钙通道的药物型钙通道的药物aaaa类类类类 二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 nifeidipinenifeidipine、尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平 nimodipinenimodipine 尼群地平尼群地平尼

5、群地平尼群地平 nitrendipinenitrendipine、氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 amlodipineamlodipinebbbb类类类类 地尔硫卓类地尔硫卓类地尔硫卓类地尔硫卓类 地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓 diltiazemdiltiazem、克克克克仑硫卓仑硫卓仑硫卓仑硫卓 clentiazemclentiazem cccc类类类类 苯烷胺类：苯烷胺类：苯烷胺类：苯烷胺类：维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米 verapamilverapamil 等等等等dddd类类类类 粉防己类粉防己类粉防己类粉防己类：粉防己碱：粉防己碱：粉防己碱：粉防己碱 tiapamiltia

6、pamil 类类类类 选择性作用于其他选择性作用于其他选择性作用于其他选择性作用于其他VDCVDCVDCVDC的药物：的药物：的药物：的药物：T T T T型：型：型：型：米贝地尔；米贝地尔；米贝地尔；米贝地尔；N N N N型：型：型：型：conotoxinconotoxin；P P P P型：型：型：型：某些蜘蛛毒某些蜘蛛毒某些蜘蛛毒某些蜘蛛毒 类类类类 非选择性钙通道调节药非选择性钙通道调节药非选择性钙通道调节药非选择性钙通道调节药 普尼拉明、氟利桂嗪等。普尼拉明、氟利桂嗪等。普尼拉明、氟利桂嗪等。普尼拉明、氟利桂嗪等。根椐应用的时间先后分为三代：根椐应用的时间先后分为三代：第一代：第一

7、代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓应用广泛，稳定性稍差应用广泛，稳定性稍差第二代：第二代：非洛地平、尼莫地平非洛地平、尼莫地平高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切 第三代：第三代：普尼地平、氨氯地平普尼地平、氨氯地平高度的血管选择性、半衰期长，作用持久高度的血管选择性、半衰期长，作用持久。IIIIIIIV6DHPPAA苯烷胺类药物结合位点苯烷胺类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点钙钙通道通道亚亚单位的分子结构单位的分子结构【钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式】激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门

8、失活门失活门失活门失活门失活门Ca2+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活除极化除极化复极化复极化钙通道的三种状态钙通道的三种状态VerVerDilDilNifNifu 维拉帕米维拉帕米,地尔硫卓地尔硫卓 亲水分子亲水分子 细胞膜内侧细胞膜内侧 降低开放速率降低开放速率 频率依赖性频率依赖性(通道开放越频繁通道开放越频繁,阻滞作用越强阻滞作用越强)对房室结作用占优势对房室结作用占优势 对心脏选择性高；对心脏选择性高；u硝苯地平硝苯地平 疏水分子疏水分子 细胞膜外侧细胞膜外侧 延长失活时间延长失活时间 电压依赖性电压依赖性:除极水平越高除极水平越高,阻滞作用越强阻滞作用越强 扩血管作用占

9、优势扩血管作用占优势 对血管选择性高。对血管选择性高。【决定药物选择性的因素决定药物选择性的因素】l对心肌的作用l对平滑肌的作用l抗动脉粥样硬化作用l对红细胞和血小板结构与功能的影响l对肾脏的保护作用pharmacological actions1 1、对心肌的作用、对心肌的作用：（1 1）负性肌力作用）负性肌力作用 CaCa2+2+内流内流“兴奋兴奋-收缩脱偶联收缩脱偶联”心肌收缩力心肌收缩力。（2 2）负性频率和负性传导作用）负性频率和负性传导作用：Ca2+Ca2+内流内流 4 4相缓慢除极相缓慢除极窦房结自律性窦房结自律性 0 0相除极相除极房室结传导速度房室结传导速度 （维拉帕米和地尔

10、硫卓维拉帕米和地尔硫卓硝苯地平硝苯地平）血管扩张血管扩张血压血压反射性交感反射性交感N兴奋兴奋抵消部分负抵消部分负 性肌力作用性肌力作用弱正性肌力作用弱正性肌力作用（硝苯地平明显硝苯地平明显）2.2.对平滑肌的作用对平滑肌的作用（1）对血管的舒张作用）对血管的舒张作用 Ca2+内流内流舒张血管（小舒张血管（小A），降低血压），降低血压 扩冠脉血管扩冠脉血管冠脉流量冠脉流量、侧枝循环、侧枝循环 扩脑血管扩脑血管 增加脑血流量增加脑血流量 舒张外周血管舒张外周血管解除其痉挛解除其痉挛（2）对其它平滑肌的作用对其它平滑肌的作用可明显松弛支气管可明显松弛支气管，减少组织胺释放，较大剂量也，减少组织胺释

11、放，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。3、抗动脉粥样硬化作用、抗动脉粥样硬化作用 其作用机制是（了解）：其作用机制是（了解）：阻滞钙内流，减少钙超负荷而发挥作用。阻滞钙内流，减少钙超负荷而发挥作用。抑制抑制c-fos的异常表达，抑制平滑肌增殖和动脉基质的异常表达，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性；蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性；抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞；抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞；硝苯地平可提高细胞内硝苯地平可提高细胞内cAMP水平，降低胆固醇。水平，降低胆固醇。（1 1）.红细胞红细胞 (保护红细胞保护红细胞

12、)CaCa2+2+磷磷酯酯酶酶Ca2+Mg2+Ca2+钙拮抗剂钙拮抗剂4 改善组织血流的作用改善组织血流的作用 血小板激活血小板激活CaCa2+2+通道开放通道开放 CaCa2+2+i i 肌动肌动 蛋白收缩蛋白收缩/膜受体暴露膜受体暴露聚集、合成并释放活聚集、合成并释放活性产物（性产物（TXA2TXA2、ADPADP）聚集。聚集。舒张舒张（2 2）血小板）血小板 抑制血小板活化抑制血小板活化CaCa2+2+通道阻滞药通道阻滞药 促进膜磷脂的合成促进膜磷脂的合成 稳定血小稳定血小板膜。板膜。地尔硫卓能抑制地尔硫卓能抑制TXA2的产生和的产生和ADP、儿茶酚胺类、儿茶酚胺类所引起的血小板聚集。所

13、引起的血小板聚集。5、对肾脏的保护作用、对肾脏的保护作用特点特点舒张血管的同时不伴有水、钠潴留舒张血管的同时不伴有水、钠潴留高血压患者能明显增加肾血流量高血压患者能明显增加肾血流量排纳利尿作用排纳利尿作用-多用于伴有肾功能不良的高血压和心功能多用于伴有肾功能不良的高血压和心功能不全者。不全者。(一一)高血压高血压 二氢吡啶类二氢吡啶类：血压：血压30-4030-40，用于，用于重度高血压重度高血压维维拉拉帕帕米米、DiltiazemDiltiazem：可可用用于于轻轻、中中度度高高血血压压,使心、脑、肾血流量使心、脑、肾血流量、对老年人疗效好！、对老年人疗效好！对兼有对兼有对兼有对兼有冠心病冠

14、心病冠心病冠心病的患者宜选用的患者宜选用的患者宜选用的患者宜选用硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 伴有伴有伴有伴有脑血管病脑血管病脑血管病脑血管病的宜选用的宜选用的宜选用的宜选用尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平 伴有伴有伴有伴有快速性心律失常者快速性心律失常者快速性心律失常者快速性心律失常者亦选用亦选用亦选用亦选用维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米。Clinical uses（二）心绞痛（二）心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。对各型心绞痛均有不同程度的疗效。变异型心绞痛：变异型心绞痛：硝苯地平硝苯地平稳定型心绞痛：稳定型心绞痛：扩冠、心率扩冠、心率、BP、心心力力，三药均可使用三药均可使用

15、不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛：维拉帕米、地尔硫卓：维拉帕米、地尔硫卓（三）心律失常（三）心律失常 维拉帕米、维拉帕米、Diltiazem减慢减慢4相期自动除极化速率相期自动除极化速率自律性降低自律性降低延长房室结不应期，传导延长房室结不应期，传导取消折返取消折返 可可使使由由折折返返引引发发的的室室上上性性心心动动过过速速80%以以上转为窦性节律上转为窦性节律 房颤房颤 iv.使心室率使心室率(四四)脑血管疾病脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛管痉

16、挛。(五五)其它其它雷诺病雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。挛可被硝苯地平等解除。此外，对此外，对支气管哮喘、肥厚性心肌病、痛支气管哮喘、肥厚性心肌病、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。等也有效。1、过度扩张血管：、过度扩张血管：颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等;体位性低血压；体位性低血压；2、心脏抑制：、心脏抑制：维拉帕米维拉帕米:房室传导阻滞房室传导阻滞,心动过缓心动过缓,负性肌力负性肌力加重心衰加重心衰Adverse reactionsKey points1.了解了解Ca2+and Ca2+channels 2.掌握钙通道阻断药的药理作用及临床应用；掌握钙通道阻断药的药理作用及临床应用；3.熟悉钙通道阻断药的分类、作用方式及不良熟悉钙通道阻断药的分类、作用方式及不良 反应。反应。