血小板-动脉粥样硬化血栓形成_精品文档.ppt

1、血小板血小板-动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成江苏省血液研究所江苏省血液研究所苏州大学医学院苏州大学医学院阮长耿阮长耿什么是动脉粥样硬化血栓形成什么是动脉粥样硬化血栓形成?Atherothrombosis:a systemic,inflammatory disease.动脉粥样硬化血栓形成的特动脉粥样硬化血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然征是动脉粥样硬化斑块突然（不可预知）破裂（破裂或（不可预知）破裂（破裂或侵蚀），导致血小板激活以侵蚀），导致血小板激活以及血栓形成及血栓形成斑块破裂斑块破裂11.Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.2.Arb

2、ustini E et al.Heart 1999;82:26972.心绞痛心绞痛:稳定性稳定性 不稳定性不稳定性心肌心肌梗塞梗塞外周动脉疾病外周动脉疾病:间歇性跛行间歇性跛行 静息痛静息痛 坏疽坏疽 坏死坏死卒中卒中和和 TIA斑块破裂斑块破裂血小板活化和聚集血小板活化和聚集非闭塞性血栓非闭塞性血栓急性综合征急性综合征:冠状动脉冠状动脉脑血管脑血管外周血管外周血管闭塞性血栓闭塞性血栓斑块愈合和斑块愈合和血栓溶解血栓溶解斑块生长斑块生长动脉粥样血栓形成的动脉粥样血栓形成的进展进展 一种一种普遍而普遍而发展发展的疾病过程的疾病过程Adapted from:Drouet L.Cerebrovasc

3、 Dis 2002;13(suppl 1):16.动脉粥样血栓形成动脉粥样血栓形成通常发现于一处以上的通常发现于一处以上的动脉血管床动脉血管床*1*11.Coccheri S.Eur Heart J 1998;19(suppl):P1268.冠状动脉疾病冠状动脉疾病脑血管疾病脑血管疾病外周动脉疾病外周动脉疾病25%4%12%30%3%7%19%*资料来自资料来自 CAPRIE 研究研究(n=19,185)26%26%26%的患者有一处以上的动脉的患者有一处以上的动脉血管床发现血管床发现动脉粥样血栓形成动脉粥样血栓形成动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成*是是全世界的主导死因全世界的主导死因

4、11.世界卫生报告世界卫生报告 2001.日内瓦日内瓦:WHO;2001.死亡率死亡率(%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是全世界的定义是WHO成员国的各区域成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)动脉粥样硬化血栓形成显著缩短寿命动脉粥样硬化血栓形成显著缩短寿命Analysis of data from the Framingham Heart StudyAMI=急性心肌梗塞急性心肌梗塞健康心血管疾病史AMI病史卒中史1.Peeters et al.Eur Heart J 2002

5、;23:458466在在60岁以上的病人，动脉粥样硬化血栓形成约缩短预期寿命岁以上的病人，动脉粥样硬化血栓形成约缩短预期寿命812年年1Average remaining life expectancy at age 60(men)02468101214161820Years-7.4 年年来自来自Framingham心脏研究的数据分析心脏研究的数据分析-8.6年年-12年年动脉粥样血栓形成中血小板的作用动脉粥样血栓形成中血小板的作用初期止血机制 TXA2 ADP纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDGF纤维蛋白纤维蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓释放释放粘附粘附 v WFEC

6、SE血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化活化 聚集聚集粘附粘附（FnFn：纤维结合蛋白，纤维结合蛋白，CollColl：胶原，胶原，EcEc：内皮细胞）内皮细胞）Leukocyte Platelet InteractionLPSGL-1TFP-SelE.CPLT动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成“损伤反应损伤反应”假说假说平滑肌增生是动脉粥样硬化的关键基础平滑肌增生是动脉粥样硬化的关键基础.(1973,Ross&Glomset)内皮损伤是动脉粥样硬化的起始环节内皮损伤是动脉粥样硬化的起始环节.(1986,Ross)内皮和平滑肌的各种损伤导致内皮和平滑肌的各种损伤导

7、致炎症性纤维增生反应炎症性纤维增生反应(1993,1999,Ross)炎症反应炎症反应内皮剥蚀和内皮剥蚀和/或功能障碍或功能障碍对血浆成分对血浆成分脂质和血细胞的通透性增高脂质和血细胞的通透性增高激活单核细胞和血小板激活单核细胞和血小板平滑肌细胞迁移和增生平滑肌细胞迁移和增生动脉粥样斑块形成动脉粥样斑块形成动脉粥样硬化的发生LDL氧化的LDL细胞粘附在内膜上接着侵入动脉壁内膜功能障碍及渗透性增强生长因子如.PDGF,FGF,TGF-b平滑肌细胞的增殖动脉粥样硬化形成(atherogenesis)过程的主要步骤a平滑肌细胞增殖.且移行入内膜层a(过-)氧化形成泡沫细胞酯化Esterificati

8、on动脉粥样硬化形成(atherogenesis)过程的主要步骤一个动脉粥样硬化病灶a示意图内膜平滑肌细胞泡沫巨噬细胞形成血栓中膜(平滑肌细胞)淋巴细胞致病病灶致病病灶(culprit lesion)以外的不稳定斑块以外的不稳定斑块 79的患者有1个致病病灶以外的斑块破裂12.5%的患者在所有3条动脉有1个斑块破裂致病病灶以外的破裂斑块数24名首次发生名首次发生ACS的患者的患者患者动脉粥样硬化是一种以动脉管腔内的凸起斑块为主要动脉粥样硬化是一种以动脉管腔内的凸起斑块为主要病理特征的血管内占位性疾病。病理特征的血管内占位性疾病。冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化临临床床事事件件的的发发生生主主要

9、要决决定定于于斑斑块块的的病理生理学特性病理生理学特性破裂倾向和诱发血栓形成。破裂倾向和诱发血栓形成。新的治疗靶点：斑块稳定性新的治疗靶点：斑块稳定性“稳定稳定”斑块斑块“脆弱脆弱”斑块斑块纤维帽纤维帽脂肪池脂肪池巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞淋巴细胞薄纤维帽大脂肪池许多炎症细胞很少平滑肌细胞厚纤维帽小脂肪池很少症性细胞胞外基质厚脆性斑块的病理学特征脆性斑块的病理学特征 以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块40%40%以上；以上；多为偏心性病变；多为偏心性病变；纤维帽较薄，其厚度小于纤维帽较薄，其厚度小于150m150m；局局部部炎炎症症细细胞胞浸浸润润较较重

10、重，包包括括巨巨噬噬细细胞胞、T T淋淋巴巴细细胞胞、肥大细胞等；肥大细胞等；纤维帽中平滑肌细胞极少；纤维帽中平滑肌细胞极少；斑块基底部有大量新生微血管等等。斑块基底部有大量新生微血管等等。决决定定斑斑块块脆脆性性主主要要是是核核的的大大小小、帽帽的的厚厚度度和炎性浸润三个因素。和炎性浸润三个因素。血小板产生的炎症调节因子血小板产生的炎症调节因子1.Libby P,Simon DI.Circulation 2001;103:171820.2.von Hundelshausen P et al.Circulation 2001;103:17727.3.Wever RMF et al.Circul

11、ation 1998;97:10812.4.Hermann A et al.Platelets 2001;12:7482.5.Robbie L,Libby P.Ann N Y Acad Sci 2001;947:16779.转化生长因子转化生长因子-5刺激平滑肌细胞生物合刺激平滑肌细胞生物合成成一氧化氮一氧化氮(NO)3作用于单核细胞、白细胞、作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞内皮细胞和平滑肌细胞CD154(CD40 配体配体)1,4调节巨噬细胞和调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能平滑肌细胞功能RANTES2影响巨噬细胞粘附影响巨噬细胞粘附于内皮细胞于内皮细胞血小板第血小板第4因子因子4介

12、导抵抗力的内皮细胞介导抵抗力的内皮细胞捕获单核细胞捕获单核细胞血小板血小板血小板源生长因子血小板源生长因子(PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞增殖血栓反应蛋白血栓反应蛋白（TSP）1与细胞表面受体相互与细胞表面受体相互作用作用针对稳定斑块的可能的治疗策略针对稳定斑块的可能的治疗策略 钝化内皮钝化内皮 减少血管壁上的减少血管壁上的LDL 积极降低血清积极降低血清LDL 增加反向胆固醇转运增加反向胆固醇转运 抑制抑制LDL氧化氧化 抑制细胞因子表达抑制细胞因子表达 抑制血小板抑制血小板 Forrester JS.Ann Intern Med.2002;137:823-833血小板不仅是

13、动脉血栓形成得主要成血小板不仅是动脉血栓形成得主要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。主要来源。长期抗血小板治疗以减少长期抗血小板治疗以减少动脉粥样血栓形成事件动脉粥样血栓形成事件Therapeutic targeting of platelets has two objectives:1.Prevention of vessel occlusion;2.Block the contribution of platelet-induced inflammation 3.in the progression of atherosclerotic disea

14、se 4.J Thromb Haemost 2005,3:1577-89抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1 GPVI（胶原）受体抑制剂（胶原）受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2,6B4 “vWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验12341.Thro

15、mbin inhibitors;2.GPIIb/IIIa antagonists;3.P2Y12 antagonists;4.Inhibitor of TXA2 production.Current therapeutic strategies for the treatment of arterial thrombosisPhillips DR.et al,J Thromb Haemost,2005;3:1577.ADP receptors:The ATP-gated channel P2X1;Two G Protein-coupled P2Y1&P2Y12-P1X1&P2Y1 are in

16、volved in platelet shape change and weak activation.-P2Y12 is responsible for the completed aggregation and targeted by 波立维波立维P2Y12 and clopidogrelP2Y12P2Y1ADPinitiationamplificationN3H COOCSClHClopidogrel(Plavix)=prodrugINSERM U.311N3H COOCHSOHOClHActive metaboliteCytochromP450 3A4 Ca2+AMPcSavi et al.,Thromb Haemost 2000Savi et al.,BBRC 2001CCCC波立维和阿司匹林之间的作用互补波立维和阿司匹林之间的作用互补COX,环氧化酶环氧化酶;ADP,二磷酸腺苷二磷酸腺苷;TxA2,血栓烷血栓烷A2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199209波立维波立维GP IIb/IIIa纤维蛋白原纤维蛋白原受体受体胶原胶原凝血酶凝血酶血栓素血