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1、第十六章第十六章 药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应知识知识目标目标：u了解药物了解药物变质反应的类型、机理、变质反应的类型、机理、COCO2 2对药物质量的影响；对药物质量的影响；u了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应u理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系；关系；u理解各种代谢反应类型的特点理解各种代谢反应类型的特点u掌握掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；药物水解、

2、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；u掌握掌握药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型学习目标能力目标：能力目标：u能写出药物发生水解和自动氧化反应能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型型 u能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题较差药物的制剂调配和贮存保管问题 u能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念u能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；

3、熟练从事药物的稳定性观察实训的稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作基本操作学习目标药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应药药药药 物物物物 的的的的 变变变变 质质质质 反反反反 应应应应药药药药 物物物物 的的的的 代代代代 谢谢谢谢 反反反反 应应应应同同同同 步步步步 测测测测 试试试试水水水水 解解解解 反反反反 应应应应自自自自 动动动动 氧氧氧氧 化化化化 反反反反 应应应应氧氧氧氧 化化化化 反反反反 应应应应还还还还 原原原原 反反反反 应应应应水水水水 解解解解 反反反反 应应应应结结结结 合合合合 反反

4、反反 应应应应实实实实 训训训训 项项项项 目目目目其其其其 他他他他 变变变变 质质质质 反反反反 应应应应本章结构图本章结构图第一节第一节药物的变质反应药物的变质反应 变质反应的概况变质反应的概况 研研究究药药物物的的化化学学稳稳定定性性即即变变质质反反应应对对于于安安全全用用药药是是十十分分必必要要的的。药药物物在在生生产产、制制剂剂、贮贮存存、调调配配以以及及使使用用过过程程中中，由由于于自自身身结结构构或或外外界界因因素素的的影影响响而而发发生生各各种种变变质质反反应应，导导致致疗疗效效降降低低或或失失效效，甚甚至至产产生生毒毒副副作作用用，进进而影响用药的安全性、有效性和经济性。而

5、影响用药的安全性、有效性和经济性。药药物物的的变变质质反反应应有有水水解解、自自动动氧氧化化、异异构构化化、脱脱羧羧、脱脱水水、聚聚合合以以及及二二氧氧化化碳碳对对药药物物的的影影响响等等多多种种类类型型，其其中中水水解解和和自自动动氧氧化化是是最最常常见见的的。探探讨讨药药物物变变质质反反应应的的规规律律。采采用用适适当当措措施施，防防止止或或延延缓缓药药物物变变质质，可可以以保保证证药药物质量和疗效。物质量和疗效。药物的水解反应药物的水解反应 水水解解反反应应是是一一类类常常见见而而重重要要的的药药物物变变质质反反应应，范范围围很很广广，包包括括盐盐类类、酯酯类类、酰酰胺胺类类及及其其衍衍

6、生生物物、苷苷类类、醚醚类类、卤卤烃烃类类以以及及其其他他结结构构类类型型药药物物的的水水解。解。水解反应的类型与水解过程水解反应的类型与水解过程盐类的水解盐类的水解 盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。盐类的水解盐类的水解 需需要要注注意意的的是是，单单纯纯的的盐盐类类水水解解一一般般不不改改变变有有机机药药物物的的活活性性分分子子结结构构。虽虽然然不不会会引引起

7、起药药物物变变质质，但但是是水水解解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。有机药物的有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。如磺胺嘧啶钠的水解。实例分析实例分析 请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？在在一一卫卫生生院院里里，因因患患者者需需要要注注射射磺磺胺胺类类药药物物，有有位位护护士士看看其其处处方方中中配

8、配有有磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠(SD-Na)(SD-Na)和和甲甲氧氧苄苄a a氨氨嘧嘧啶啶（TMPTMP）乳乳酸酸盐盐两两种种针针剂剂，想想起起这这两两个个药药物物合合用用时时可可增增加加抗抗菌菌效效力力，于于是是准准备备将将两两支支针针剂剂同同时时混混合合于同一注射器中给患者进行推注。于同一注射器中给患者进行推注。分析：不正确。因为分析：不正确。因为SD-NaSD-Na属于强碱弱酸盐，属于强碱弱酸盐，TMPTMP乳乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生解反应，分别产生SDSD和和TMPTMP的沉淀，造成针管堵塞，的沉淀，造成针

9、管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。肿、渗血、炎症等过敏反应。酯类的水解酯类的水解 酯类（酯类（RCOORRCOOR）药物的水解最普遍。酯类药药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。课堂活动课堂

10、活动讨论：讨论：请请归归纳纳出出20203030个个涵涵盖盖酯酯类类各各种种类类型型的的易易水解的药物。水解的药物。依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维生素生素A A醋酸酯、维生素醋酸酯、维生素C C、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、

11、白消安等。白消安等。拓展提高拓展提高 酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同程度的水解。同程度的水解。酯在酸催化下酯在酸催化下的的水解为可逆过程；水解为可逆过程；酯在碱催化下酯在碱催化下的的水解水解最后一步最后一步为不可逆过程；为不可逆过程；酯酯在亲核试剂催化下在亲核试剂催化下的的水解与碱催化水解基本相似。下水解与碱催化水解基本相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理 拓展提高拓展提高 首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而

12、形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于形成羧酸盐和羟基化合物。由于b b阶段是不可逆的，使阶段是不可逆的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱性条件下最不稳定。碱性条件下最不稳定。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理 酰胺类及其衍生物酰胺类及其衍生物的水解的水解 酰酰胺胺类类（RCONHRRCONHR）包包括括链链酰酰胺胺、芳芳（杂杂）酰酰胺胺和和内内酰酰胺胺等等均均能能在在一一定定条条件件下下水水解解，水水解解机机理理与与酯酯类类相相似似，产产物物为为羧

13、羧酸酸和和胺胺基基化化合合物物。其其衍衍生生物物酰酰肼肼类类（RCONHNHRCONHNH2 2）、酰酰脲脲类类（RCONHCONHRRCONHCONHR）也也都都易易水水解解。如如对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚、异异烟烟肼肼及及巴巴比比妥妥类类（见见第第二二章章）的的水解等。水解等。课堂活动课堂活动讨论：讨论：列列出出10102020个个涵涵盖盖酰酰胺胺类类各各类类型型（包包括括酰酰肼、酰脲类）的可水解药物。肼、酰脲类）的可水解药物。苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙

14、酰胺、普鲁卡因胺、胺、普鲁卡因胺、卡托普利、利福平、氯霉素、卡托普利、利福平、氯霉素、-内酰胺类抗生素等。内酰胺类抗生素等。苷类、醚类的苷类、醚类的水解水解 苷苷类类、醚醚类类如如氨氨基基糖糖苷苷类类、苯苯海海拉拉明明等等含含有有类类似似的的结结构构（R-O-RR-O-R）。其其在在酶酶或或酸酸性性条条件件下下较较易易水水解解，一一般般是是醚醚键键受受质质子子进进攻攻形形成成烊烊盐盐，遇遇水水分解为两分子含醇羟基的化合物。分解为两分子含醇羟基的化合物。卤烃类的卤烃类的水解水解 药药物物结结构构中中含含有有活活性性较较大大的的卤卤素素时时亦亦可可水水解解。如如氯氯胺胺T T、氮氮芥芥类类等等，因

15、因易易水水解解，多多制制成粉针剂。成粉针剂。其他结构类型药物的其他结构类型药物的水解水解 如如肟肟类类药药物物、腙腙类类药药物物、脒脒型型结结构构药药物等亦易水解。物等亦易水解。肟类肟类 腙类腙类 脒类脒类 药物的水解性主要由化学结构决定。药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电性易水解基团的特性及其邻近取代基的电性效应和空间效应是影响药物水解性的内因。效应和空间效应是影响药物水解性的内因。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药物水解的影响。物水解的影响。影响水解的结构因素影响水解的结构因素 RCOXRCOX的水解难易取决于酰基碳原子

16、所带正电的水解难易取决于酰基碳原子所带正电荷的大小，若荷的大小，若R R和和X X使酰基碳原子所带正电荷增大，使酰基碳原子所带正电荷增大，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则水解速率减慢。因此有：则水解速率减慢。因此有：u（1 1）当当RCOXRCOX的的R R相相同同、X X不不同同时时，离离去去酸酸酸酸性性越越强强，越越易易水水解解 (C-X(C-X键键断断裂裂，X X和和质质子子形形成成HXHX，称称离离去去酸酸)。因因 为为 离离 去去 酸酸 酸酸 性性 大大 小小 是是 HOArHOAr HORHORH H2 2NCONHRNCONHRH H2 2NNHNNH2 2NHNH2 2，所所以以羧羧酸酸衍衍生生物物水水解解速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。1.1.电性效应电性效应u（2 2）当）当RCOXRCOX的的R R不不同，同，X X相同相同时，即时，即不同羧酸与同一种化不同羧酸与同一种化合物组成的合物组成的羧酸衍生物羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。，以羧酸的酸性强者易于水解。u（3 3