肿瘤及其标志物.ppt

1、1肿肿瘤瘤及及其其标标志志物物曾玲莉曾玲莉曾玲莉曾玲莉2恶性肿瘤发生与分类恶性肿瘤发生与分类定义定义肿肿瘤瘤（tumor）又又称称新新生生物物（neoplasma），是是机机体体在在各各种种致致瘤瘤因因素素的的作作用用下下，组组织织和和细细胞胞在在基基因因水水平平上上失失去去了了对对其其生生长长的的正正常常调调控控，导导致致的的异异常常生长和分化。生长和分化。即即指指失失去去了了正正常常生生物物调调控控的的异异常常生生长长、分分化化的的细胞和组织。细胞和组织。3良良性性肿肿瘤瘤：局局部部膨膨胀胀性性生生长长，速速度度比比较较缓缓慢慢；常常 有有 较较 完完 整整 的的 包包 膜膜；压压 迫迫

2、邻邻 近近 组组 织织 器器 官官，但但 不不 侵侵 蚀蚀 破破 坏坏 不向远处转移，危害性较小不向远处转移，危害性较小。特点：特点：细胞增殖、分化异常出现恶性生长；失去细胞细胞增殖、分化异常出现恶性生长；失去细胞与细胞间及细胞与组织间的正常联系，侵袭周围正与细胞间及细胞与组织间的正常联系，侵袭周围正常组织并发生转移常组织并发生转移根据肿瘤的生物学行为和临床表现可分为：根据肿瘤的生物学行为和临床表现可分为：恶性肿瘤恶性肿瘤：表现为细胞的无休止和无序的分裂，表现为细胞的无休止和无序的分裂，有侵袭性（向周围组织侵润）和转移有侵袭性（向周围组织侵润）和转移性，性，危害性大危害性大4恶性肿瘤的分类恶性

3、肿瘤的分类 癌症（癌症（CarcinomaCarcinoma）起源于上皮细胞，约占恶性肿瘤的起源于上皮细胞，约占恶性肿瘤的85%85%；恶性肉瘤（恶性肉瘤（SarcomaSarcoma）:起源于组织细胞，如肌肉组织、骨骼及脂肪组织，起源于组织细胞，如肌肉组织、骨骼及脂肪组织，约占肿瘤的约占肿瘤的6%6%左右；左右；淋巴瘤和白血病（淋巴瘤和白血病（Lymphoma and LeukemiaLymphoma and Leukemia）:起源于白细胞的产生组织，如骨髓、淋巴腺等，可起源于白细胞的产生组织，如骨髓、淋巴腺等，可 发生于各年龄段，约占恶性肿瘤的发生于各年龄段，约占恶性肿瘤的5%5%左右；

4、左右；其它恶性肿瘤：其它恶性肿瘤：包括脑瘤及其它罕见的癌症，约占恶性肿瘤的包括脑瘤及其它罕见的癌症，约占恶性肿瘤的4%4%左右。左右。5恶性肿瘤的发生的机制恶性肿瘤的发生的机制肿瘤是一种基因疾病，其发生是一个多因素、多阶段、肿瘤是一种基因疾病，其发生是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂过程。多基因参与的复杂过程。癌癌变变正常细胞正常细胞癌变细胞癌变细胞细胞生物大分子细胞生物大分子（DNA、RNA、蛋白质）蛋白质）结构与功能异常结构与功能异常化学致癌剂化学致癌剂环境因素环境因素致癌病毒致癌病毒放射线放射线 引引起起细细胞胞癌癌变变外外因因通通过过内内因因起起作作用用6细胞癌变的分子学基础：细胞

5、癌变的分子学基础：癌基因与抑癌基因其结构或表达异常癌基因与抑癌基因其结构或表达异常细胞增殖生长调节系统：细胞增殖生长调节系统：癌基因（正调节）癌基因（正调节）（促进增殖，抑制分化和凋亡）（促进增殖，抑制分化和凋亡）（通过表达产物（通过表达产物-生长因子发挥作用）生长因子发挥作用）抑癌基因（负调节）抑癌基因（负调节）（抑制增殖，促进分化、成熟、衰老，（抑制增殖，促进分化、成熟、衰老，最后凋亡）最后凋亡）当多个癌基因异常激活时或当抑癌基因缺当多个癌基因异常激活时或当抑癌基因缺失、突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。失、突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。7正常肠上皮细胞癌基因的激活抑癌基因的丢失K

6、-ras的突变腺瘤级 遗传型AFP突变级FAP丢失或息肉级 基因丢失P53基因丢失（占70%）一部分人直接有息肉转变成癌C-myc的过量表达大肠癌P53基因突变使细胞增殖加速，若同时其等位转移人大肠癌癌变的分子机理8 细胞癌变的免疫监视学说细胞癌变的免疫监视学说 1、机体免疫活化性细胞（T细胞、NK细胞、K细胞和巨噬细胞等）有识别肿瘤细胞的作用，在早期杀灭异常细胞，当机体免疫功能低下或受抑制时，肿瘤的发生率高。2、肿瘤细胞有逃脱免疫监视的能力，妨碍机体的免疫监视的功能。9 （一）肿瘤标志物定义（一）肿瘤标志物定义（TumorMarkers，TM）是指由恶性肿瘤细胞异常产生的或特征性存在于是指由

7、恶性肿瘤细胞异常产生的或特征性存在于恶性肿瘤细胞的物质，或是宿主对肿瘤反应而产生的恶性肿瘤细胞的物质，或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标物质。当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标志肿瘤的存在志肿瘤的存在。肿瘤标志物的概念肿瘤标志物的概念TM或是大分子的蛋白质（包括肽类激素和酶），或是大分子的蛋白质（包括肽类激素和酶），或是小分子的脂类或氨基酸衍生物；或是小分子的脂类或氨基酸衍生物；存在于肿瘤细胞和组织中，存在于血液和其它存在于肿瘤细胞和组织中，存在于血液和其它体液；体液；能利用化学、免疫和分子生物学等技术进行定能利用化学、免疫和分子生物学等技术进行定性

8、或定量的检测性或定量的检测10理想的肿瘤标志物条件理想的肿瘤标志物条件 特异性高；灵敏度高；器官特异性，可对肿瘤进行定位；肿瘤标志物浓度变化与肿瘤的大小、生长、消退、转移、恶性程度有直接的定性或定量的比例关系；易检测出，取材方便，检出方法简单灵敏。11肿瘤标志物的研究概况肿瘤标志物的研究概况 肿瘤标志物的发展历史大体分为4个阶段：1846年1928年，本周氏蛋白的发现（第1个发现的肿瘤标志物，现已被确认为多发性骨髓瘤的标志）；121929年1962年，发现一些激素、酶及同工酶等在恶性肿瘤的应用价值，1930年Zondek发现人绒毛膜促性腺激素（HCG）可辅助诊断绒毛膜癌等1932年Cushin

9、g等报道了促肾上腺皮质激素（ACTH）对恶性肿瘤的辅助诊断价值。40年代报道了一些酶在肿瘤病人的血清中增高，成骨肉瘤血清中有碱性磷酸酶的升高。1959年Markert等发现恶性肿瘤患者体液中可出现异常变化的同工酶谱131963年1975年，现代肿瘤标志物研究以发现胚胎蛋白为标志物1963年Abelev发现甲胎蛋白（AFP）1965年Glod和Freeman发现癌胚抗原（CEA）141976年至今，其研究进展及应用主要表现以下三方面：第一，1975年Kohler和Milstein成功地创建了淋巴细胞杂交瘤技术，1979年Koprowski用结肠癌细胞制备单克隆抗体，识别糖类抗原，建立了一系列特异

10、性较强的肿瘤标志和CA系列，第二，发现肿瘤的基因标志，1976年Bishop和Varmug等发现癌基因与肿瘤的发生关系，是使肿瘤标志的研究从分子水平提高到基因水平第三，肿瘤标志的检测技术的灵敏度和特异性大为提高。免疫定量技术由半定量或灵敏度较低的过渡到高灵敏度并能准确定量的放射免疫测定或酶联免疫吸附测定单克隆抗体技术的广泛应用15肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类按肿瘤标志物本身的化学特性可分为以下7类：肿瘤胚胎性抗原标志物；酶类标志物；糖类标志物；激素类标志物；微球蛋白类标志物；基因类标志物；其它类标志物。16肿瘤标志物检测及临床应用17一、肿瘤胚胎性抗原标志物一、肿瘤胚胎性抗原标志物肿瘤胚胎

11、性抗原是指癌瘤细胞重新表达某些在胚胎细胞才有的而在成人后逐渐下降、消失的蛋白质成分最常见的是AFPCEA18（一）甲胎蛋白（一）甲胎蛋白（-fetoportein，AFP）生生化化特特性性是胎儿血中的主要蛋白质成分，主要由胚胎期的肝细胞和卵黄囊产生妊娠6周开始合成；1214周合成达高峰（血清浓度为13g/L）；出生后下降，出生时的脐带血含量约10100mg/L，一年后约为5.8g/LMW：70KD，由590氨基酸组成，含糖量为4%，糖链主要由甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖和唾液酸组成的寡糖。糖链结构不同的AFP称AFP分子的异质体191.AFP与肝癌诊断原发性肝癌；是目前公认早期诊断的主要标志

12、物；（以血清含量400g/L作为诊断阈值）肝癌普查（但需注意AFP阴性不能排除HCC）临临床床应应用用判断分化程度；用于病情监测、预后判断；AFP含量与肿瘤的大小呈正相关，动态观察AFP含量和ALT酶活性的变化鉴别诊断良性肝脏疾病。(5)AFP异质体分析对AFP持续在50200g/L的原发性肝癌和良性肝病有鉴别诊断意义。常以小扁豆凝集素LCA结合型AFP25%作为原发性肝癌的诊断标准。202.AFP与生殖细胞瘤AFP与HCG同时检测有利于生殖细胞瘤的分型和分期AFPHCG睾丸癌+卵巢癌+绒毛膜上皮细胞癌+畸胎瘤+临临床床应应用用21（二）癌胚抗原（二）癌胚抗原（carcinoembryonic

13、antigen,CEA）生生化化特特性性1、于结肠癌的提取物中发现，因此抗原也出现在胚胎细胞上，故称癌胚抗原。2、CEA是一种结构复杂的可溶性酸性糖蛋白，含糖量约为45%55%；CEA属细胞表面糖蛋白家族，不规则地分布于细胞表面，易被细胞分泌或脱落至血液或其它体液中；电泳位置于-球蛋白的位置；有5种互相不重叠的抗原决定族，分别命名为Gold15，其中13有很高的特异性，45有交叉反应22基因位于19号染色体上，由10个基因组成，可表达36种不同的糖蛋白，胚胎期主要由胎儿的消化道上皮、肝脏和胰细胞分泌，出生后消失。成人CEA主要是由结肠粘膜细胞分泌到粪便中，少量重吸收入血。健康成人血中CEA浓度

14、小于2.5g/L。生生化化特特性性23临临床床应应用用CEA是一种低器官特异性肿瘤标志物。不适合作某种恶性肿瘤的诊断和筛查，但对预后判断、疗效观察及辅助诊断是一个有效的监测指标，也是发现复发的理想指标1、用于辅助诊断：肿瘤名称阳性率结肠癌70%90%胰腺癌（中晚期）88%91%，肺癌76%，乳腺癌70%2、检测胃液中的CEA对胃癌有一定的诊断意义。243、CEA比正常持续升高510倍（如20g/L）往往提示有恶性肿瘤特别是肠癌的存在。4、注意排除非癌性CEA升高。良性疾病如吸烟者、酒精性肝硬化、肺气肿、结肠息肉、非特异性结肠炎、胰腺炎、良性乳腺疾病等也可引起CEA的上升临临床床应应用用25二、

15、酶类肿瘤标志物二、酶类肿瘤标志物恶性肿瘤患者酶活力改变原因：肿瘤细胞恶变时引起基因表达的改变，肿瘤细胞产生异常含量的酶；肿瘤细胞的破坏或通透性增加，导致细胞内酶释放入血；肿瘤特异的生长方式及代谢改变而导致酶的异常尤其是同工酶谱的改变；肿瘤组织压迫管腔使某些酶返流入血；肿瘤的存在或转移机体某些组织诱导并生成大量的酶。261、PAS是一种由前列腺上皮细胞分泌的单链糖蛋白2、具有酶活性，与精液液化有关。3、基因结构分析表明，PSA与激肽释放酶KLK1和KLK2高度同源，4、血中总的PSA(t-PSA)包括两种形式，游离型（f-PSA）20%结合型（cPSA）80%，（一）前列腺特异性抗原（一）前列腺

16、特异性抗原（prostatespecificantigen,PSA）生生化化特特性性27PSA-ACT（1抗胰蛋白酶）复合物抗胰蛋白酶）复合物cPSA形式形式2巨球蛋白（巨球蛋白（2MG）结合的复合物结合的复合物目前可以测定的是：目前可以测定的是：f-PSAACT-cPSAt-PSA=（f-PSA+ACT-cPSA）28PSA是前列腺癌的特异性标志物是前列腺癌的特异性标志物临临床床应应用用前列腺癌的筛查和早期诊断；一般以4.0g/L作为参考值的上限，t-PSA4g/L判断为阳性应用血清中的f-PSA/t-PSA比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤；f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别要点，比值0.25,提示前列腺肥大；病情、疗效监测和预后判断；29（二）神经元特异性烯醇化酶（二）神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)生生化化特特性性是烯醇化酶的一种同工酶有5种形式，即、。二聚体是该酶的活性形亚基主要存在于肝、肾等组织；亚基主要存在于骨骼肌和心肌组织中；亚基组成的同工酶和存在于神经元和神经内分泌组织中，故称为NSE。30临临床床