肿瘤免疫微环境与放射治疗.pptx

1、肿瘤免疫微环境与放射治疗肿瘤免疫微环境与放射治疗华中科技大学协和医院肿瘤中心华中科技大学协和医院肿瘤中心伍伍 钢钢20162016年年8 8月月2 27 7日长春日长春Kalbasi A,et al.J Clin Invet,2015,123:2756-2763Kalbasi A,et al.J Clin Invet,2015,123:2756-2763免疫逃逸：免疫逃逸：肿瘤细肿瘤细胞发生更胞发生更多的突变多的突变导致不可控性生长、导致不可控性生长、侵袭、转移侵袭、转移免疫平衡：免疫平衡：免疫表免疫表型发生型发生转化的肿瘤转化的肿瘤细胞细胞能逃避能逃避CTLs的的杀伤杀伤免疫清除：免疫清除：

2、肿瘤细胞肿瘤细胞被被CD8+CTLs特异性识特异性识别，通过细胞别，通过细胞毒性机毒性机制对其杀伤制对其杀伤肿瘤与免疫免疫与肿瘤的关系免疫与肿瘤的关系对肿瘤生长具有调控功能的免疫细胞对肿瘤生长具有调控功能的免疫细胞与肿瘤相关的免疫细胞有与肿瘤相关的免疫细胞有T细胞（细胞（T效应效应、T辅助辅助、T调节调节）、）、NK细胞细胞、巨噬细胞（巨噬细胞（M1、M2）、髓源性抑制细胞（）、髓源性抑制细胞（MDSC）、）、DC细胞细胞等等Kalbasi Kalbasi A,et al.J Clin Invet,2015,123:2756-A,et al.J Clin Invet,2015,123:2756

3、-27632763Van de Burg SH,et al.Nature Rev Cancer,2016,16:219-233Van de Burg SH,et al.Nature Rev Cancer,2016,16:219-233抑瘤效应：抑瘤效应：抑瘤效应：抑瘤效应：T T效应效应效应效应、T T辅助辅助辅助辅助、NKNK、DCDC、MM11细胞细胞细胞细胞促瘤效应：促瘤效应：促瘤效应：促瘤效应：T T调节、调节、调节、调节、MM22、MDSCMDSCNativeNK ceii对肿瘤生长具调控作用的对肿瘤生长具调控作用的免疫分子免疫分子除图中给出的免疫分子外，目前发现补体片段如除图中给出

4、的免疫分子外，目前发现补体片段如C3a、C5a等也介入了放疗引起的免疫反应等也介入了放疗引起的免疫反应Barker et al.,Nature Reviews Cancer.2015,15:409-425Immunity,2015Immunity,2015，42,76742,767777777肿瘤逃避和抑制免疫系统的机制肿瘤逃避和抑制免疫系统的机制抑制肿瘤抗原的递呈抑制肿瘤抗原的递呈免疫细胞活性异常调节免疫细胞活性异常调节分泌免疫抑制因子分泌免疫抑制因子募集免疫抑制细胞募集免疫抑制细胞Pennock GK.et al.The Oncologist，2015;20:812822.谷氨酰胺代谷氨酰

5、胺代谢谢脂质代谢脂质代谢糖代谢糖代谢Warburg效应：即使供氧充足，肿瘤细胞不依赖线粒效应：即使供氧充足，肿瘤细胞不依赖线粒体内的氧化磷酸化（体内的氧化磷酸化（OXPHOS）供能，而选择糖酵解）供能，而选择糖酵解途径作为主要产能方式途径作为主要产能方式谷氨酰胺代谢增强：肿瘤的谷氨酰胺代谢增强：肿瘤的“必需氨基酸必需氨基酸”脂质代谢增强：肿瘤细胞高表达单酰基甘油脂肪酶脂质代谢增强：肿瘤细胞高表达单酰基甘油脂肪酶（MAGL），促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，），促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，调节脂肪酸代谢网络促进癌症的发生调节脂肪酸代谢网络促进癌症的发生肿瘤抑制免疫系统肿瘤抑制免疫系统

6、的的机制代谢改变机制代谢改变最终引起包括最终引起包括T T细胞在内的所有免疫细胞的代谢细胞在内的所有免疫细胞的代谢发生重塑发生重塑TMETME中中T T细胞的代谢重塑细胞的代谢重塑 细胞外氨基酸细胞外氨基酸 ，乳酸，乳酸堆积，饥饿堆积，饥饿AMPK TCR 表达表达，糖酵解，糖酵解 效应效应T细胞细胞 AMPK 糖酵解糖酵解 ，OXPHOSP，FAO，肿瘤微环境中因子（肿瘤微环境中因子（TGF-，IL-10）Treg细细胞胞代谢改变影响代谢改变影响T T细胞的分细胞的分化类型化类型免疫抑制，肿免疫抑制，肿瘤生长瘤生长Biswas SK,Immunity,2015,43:435-449Biswa

7、s SK,Immunity,2015,43:435-449肿瘤微环境中的免疫细胞代谢重塑肿瘤微环境中的免疫细胞代谢重塑效应效应T T细胞是抗肿瘤免疫的细胞是抗肿瘤免疫的“特种兵特种兵”Pennock GK.The Oncologist,2015,20:812-822Pennock GK.The Oncologist,2015,20:812-822肿瘤细胞释放肿瘤细胞释放肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原递呈给肿瘤抗原递呈给T细胞细胞效应效应T细胞识细胞识别肿瘤别肿瘤AgT细胞杀细胞杀灭肿瘤灭肿瘤T细胞被激活，细胞被激活，并增殖分化成并增殖分化成效应效应T细胞和细胞和记忆记忆T细胞细胞肿瘤微环境对效应肿瘤

8、微环境对效应T T细胞的调细胞的调控控抑制与阻遏抑制与阻遏限制限制T细胞迁移：细胞迁移：TME将将T细胞限制在肿瘤基质中，细胞限制在肿瘤基质中，TME血管排斥血管排斥T细胞进入循环，细胞进入循环，减少其在肿瘤细胞周围募集减少其在肿瘤细胞周围募集诱导诱导T细胞凋亡：细胞凋亡：TME中中IDO、PD-L1、单核细胞产物单核细胞产物FasL、TNF-a等等可引起可引起T细胞凋亡和耗竭细胞凋亡和耗竭降低降低T细胞增殖：细胞增殖：TME中乏氧等可使中乏氧等可使DCs免疫耐受，调控免疫耐受，调控CD8+T细胞细胞增殖能力下降或丧失增殖能力下降或丧失 阻碍阻碍T细胞致敏细胞致敏：TME常降常降低低CTL浸润

9、浸润能力能力，抑制，抑制CTL活性，导致肿活性，导致肿瘤免疫赦免瘤免疫赦免Joyce JA,et al.Science,2015,348:74-80Joyce JA,et al.Science,2015,348:74-80肿瘤特异性肿瘤特异性T T细胞在肿瘤形成早期即功能异常？细胞在肿瘤形成早期即功能异常？动物实验提示：动物实验提示：Schietinger A et al.,Immunity,2016,45:389-401Schietinger A et al.,Immunity,2016,45:389-401肿瘤特异性肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成前细胞在肿瘤形成前期和早期就已功能异常期和早期就

10、已功能异常这种功能异常初始可逆，后期这种功能异常初始可逆，后期不可逆不可逆持续的抗原接触导致了持续的抗原接触导致了T细胞功细胞功能异常，与微环境因素无关能异常，与微环境因素无关前期和早期肿瘤病灶中功能异常的前期和早期肿瘤病灶中功能异常的T细胞类似于人类肿瘤后期肿瘤激细胞类似于人类肿瘤后期肿瘤激活的活的T细胞细胞放疗对肿瘤微环境（放疗对肿瘤微环境（TMETME）产生的影响产生的影响Fig.Radiation effects on the TME.Barker et al.,Nature Reviews Cancer.2015,15:409-425肿瘤瘤血管血管癌巢癌巢组织免疫免疫系系统致血管内皮

11、细胞损伤致血管内皮细胞损伤诱导肿瘤血管新生诱导肿瘤血管新生破坏肿瘤细胞，致其应急反应破坏肿瘤细胞，致其应急反应激活肿瘤相关成纤维细（激活肿瘤相关成纤维细（CAF）树突细胞（树突细胞（DCsDCs）自然杀伤细胞自然杀伤细胞（NKNK）激活调节激活调节性性T细胞（细胞（TReg）肿瘤相关巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞（TAM）激活髓激活髓源性抑制细胞（源性抑制细胞（MDSC）三者均与放三者均与放三者均与放三者均与放疗疗抵抗和抵抗和抵抗和抵抗和肿肿瘤复瘤复瘤复瘤复发发相关，相关，相关，相关，CAFCAF还还与与与与组织纤维组织纤维化关化关化关化关联联放疗对免疫功能的主要影响双向放疗对免疫功能的主要影响双

12、向免疫免疫原性原性细细胞胞死亡死亡 免免免免疫疫疫疫耐受耐受耐受耐受放疗引起肿瘤细胞损伤并放疗引起肿瘤细胞损伤并导致细胞应激导致细胞应激导致损伤相关模式分子导致损伤相关模式分子（DAMP）反应反应DAMP激活多种模式识别受激活多种模式识别受体（体（PRR）Treg通过释放通过释放CTLA4抑制抑制CD8+细胞激细胞激活活激活激活DC/NK/巨噬细胞巨噬细胞/T细细胞，杀伤肿瘤细胞胞，杀伤肿瘤细胞Barker et al.,Nature Reviews Cancer.2015,15:409-425免疫原性细胞死亡和免疫耐受免疫原性细胞死亡和免疫耐受放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制放疗诱导免疫原

13、性细胞死亡的可能机制Kalbasi A,et al.J Clin Inv,2015,123:2756-2763Kalbasi A,et al.J Clin Inv,2015,123:2756-2763放疗诱导放疗诱导DAMPs等等释放，活化释放，活化DCs为初始初始T细胞提供共胞提供共刺激刺激信号，交叉激信号，交叉激活活CTLs放放疗使使CRT转移到移到细胞胞表面，增表面，增强肿瘤抗原瘤抗原MHC-1交叉提成作用交叉提成作用被交叉激活的被交叉激活的CTLs，诱导肿瘤瘤细胞胞发生免生免疫疫细胞胞死亡死亡免疫原性细胞死亡免疫原性细胞死亡（ICD）：）：特定化学药物或放射治疗时特定化学药物或放射治疗

14、时，肿瘤细胞释放，肿瘤细胞释放DAMPs，由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发CTLs介导介导的肿瘤细胞杀伤效应的肿瘤细胞杀伤效应放疗引起肿瘤免疫抑制的可能机制放疗引起肿瘤免疫抑制的可能机制CTLs细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞Kalbasi A,et al.J Clin Inv,2015,123:2756-2763Kalbasi A,et al.J Clin Inv,2015,123:2756-2763MHC-1表表达下调达下调肿瘤新生血管异常瘤新生血管异常，乏，乏氧氧诱导HIF-1，生成，生成SDF-1，后者，后者趋化化MDSCs

15、 和和TAMs，释放大量炎症放大量炎症因因子子MDSCs 和和TAMs分泌分泌细胞因子，抑制胞因子，抑制DCs，共共刺激下刺激下调，同，同时激活激活Tregs，抑制，抑制CTLs此外，此外，还可通可通过TGF-,ROS,RNI等消耗等消耗L-精氨精氨酸抑制酸抑制CTLs肿瘤瘤细胞表达胞表达PD-L1 和和 PD-L2，通，通过PD-1受体受体抑制抑制CTLs功能功能运用正性调节运用正性调节：过继细胞疗法过继细胞疗法ACT再次激活再次激活T细胞抗肿瘤效应细胞抗肿瘤效应抑制负性调节：抑制负性调节：抑制免疫系统负性调节，如抑制免疫系统负性调节，如TGF免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂，anti-CL

16、TA-4 anti-PD-1肿瘤抑制肿瘤抑制体外扩增体外扩增T细胞回输细胞回输抗肿瘤抗肿瘤T细胞再活化细胞再活化免疫系统负免疫系统负性调节性调节免疫检查点免疫检查点对策：利用正性调节，抑制负性调节对策：利用正性调节，抑制负性调节DemariaSetal.JAMAONCOLOGY2015，8放疗协同免疫治疗放疗协同免疫治疗的的机制机制射线致细胞死亡射线致细胞死亡 DC提呈提呈抗原抗原 T细胞识别肿瘤细胞识别肿瘤Ag 产生抗肿产生抗肿瘤瘤T细胞细胞射线致细射线致细胞死亡胞死亡激活炎症信号激活炎症信号释放特异释放特异性性Ag激活固有免疫激活固有免疫激活特异免疫答激活特异免疫答T细胞为主细胞为主DC/NK/M1DemariaSetal.JAMAONCOLOGY2015，8放疗可放疗可改善改善T T细胞抑制细胞抑制/阻遏状态阻遏状态正向正向：-重组肿瘤相关的巨噬细胞重组肿瘤相关的巨噬细胞,使使 血管正常化血管正常化-趋化趋化因子因子，效应，效应T细胞细胞募集募集-提高肿瘤细胞提高肿瘤细胞MHC1、FAS受受 体表达体表达DemariaSetal.JAMAONCOLOGY2015，8负向：负向：-