胰岛素抵抗与炎症.ppt

1、Inflammation“Thereactionofbloodvesscleleadingtotheaccumulationoffluidandleukocytesinextravasculartissures”致炎因子致炎因子白细胞与内皮细胞黏附及渗出示意图白细胞与内皮细胞黏附及渗出示意图白细胞白细胞白细胞滚动白细胞滚动白细胞活化白细胞活化(PAF(PAF激活激活LFA-1)LFA-1)ICAM-1ICAM-1血管内皮细胞血管内皮细胞内皮细胞内皮细胞活化活化PAFPAF受体受体LFA-1LFA-1P-P-选择素选择素白细胞的游出白细胞的游出白细胞的固定白细胞的固定(LFA-1(LFA-1牢固

2、结合牢固结合 ICAM-1)ICAM-1)免疫系统和免疫反应人体损伤先天先天获得获得T吞噬细胞：吞噬细胞：单核，嗜碱，中性粒单核，嗜碱，中性粒细胞释放介质：细胞释放介质：C3,APRC3,APR化学激活物：化学激活物：MCP1MCP1，IP10IP10细胞因子：细胞因子：TNF,IL6TNF,IL6抗原暴露抗原暴露液体介质液体介质CD40CD40抗原暴露抗原暴露内皮细胞：内皮细胞：粘附分子粘附分子B B细胞细胞抗体抗体肝细胞急性期肝细胞急性期反应物质反应物质CRPCRP，SAASAA细胞防御细胞防御ICAM-1VCAM-1E-selectionP-selectionCytokinsIL and

3、 6、TNF C-reaction preteinFibrinogenSerum amyloid A磷脂酶磷脂酶-1磷脂酶磷脂酶-2血管血管巨噬巨噬细胞细胞脂肪组织脂肪组织介质和炎症标志物的释放C-反应蛋白(CRP)当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子 (IL-6,IL-1,TNF)刺激下产生的蛋白 增加到 1000倍(100 mg/L)以便对感染或组织损伤 作出反应(正常值范围:10 mg/L,大多数定为2 mg/L)高度敏感性 CRP(hs CRP)测定法可以测定那些表面 正常、却存在慢性低水平的炎症反应(0.667.3mg/L)胰岛素抵抗和发生的胰岛素抵抗和发生的部位部位胰岛素

4、抵抗胰岛素抵抗所所谓谓胰胰岛岛素素抵抵抗抗是是指指机机体体组组织织或或靶靶细细胞胞(如如骨骨骼骼肌肌、脂脂肪肪及及肝肝脏脏)对对内内源源性性或或外外源源性性胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性和和或或反反应应性性降降低低，因因而而正正常常量量的的胰胰岛岛素素会会产产生生低低于于正正常常的的生生理理效效应应，或或需需要要超超正正常常量量的的胰胰岛岛素素才才能能达达到到正常的生理效应。正常的生理效应。诊断诊断IRIR的方法的方法1.1.正常血糖胰岛素钳夹技术正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemiceuglycemic insulin clamp technique EICT)insulin clamp

5、 technique EICT)；2.2.口服葡萄糖耐量实验口服葡萄糖耐量实验(OGTT)(OGTT)，同时测同时测定胰岛素释放曲线；定胰岛素释放曲线；3.3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作为新的胰岛素敏感性指数。为新的胰岛素敏感性指数。胰岛素抵抗发生的部位胰岛素抵抗发生的部位发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可下降均可导致胰岛素抵抗，

6、但有证据显示这可能是继发于搞胰岛素血症的结果。能是继发于搞胰岛素血症的结果。绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体ShcIRS蛋白蛋白Grb2msosRasGrb2msosp85p110PI-3KPDK1(PDK2)PTENAKTP70rskTOR Gsk3PKC5PDERADRafMEKMAPK90rsk基因表达基因表达有丝分裂有丝分裂蛋白蛋白合成合成糖原糖原合成合成糖转运糖转运 抗脂解抗脂解 抗凋亡抗凋亡胰胰岛岛素素受受体体介介导导的的的的信信

7、号号传传导导途途径径炎症导致胰岛素抵抗的分子机制炎症导致胰岛素抵抗的分子机制非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。致胰岛素抵抗的主要分子机制。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物胰岛素受体底物(IRS)。炎症导致胰岛素抵抗的分子机制炎症导致胰岛素抵抗的分子机制IKK/NF-B通路通路JNK通路通路SOCS通路通路其他途径其他途径炎症的诱发因素炎症的诱发因素肥胖肥胖慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压慢性感染、年龄、种族、吸烟

8、、精神压力力遗传遗传炎症致糖尿病的机制脂肪组织炎症和胰岛素抵抗TNF、IL6化学介质胰岛素抵抗代谢综合症的中心环节高胰岛素血症胰岛素抵抗前胰岛素向心性肥胖运动减少微量白蛋白尿TGBpIGT、糖尿病PAI-1纤维蛋白原小而密LDLHDL代谢综合症胰岛素抵抗、高胰岛素血症和心血管危险因素间的关系饮食、运动减饮食、运动减少、吸烟少、吸烟向心性肥胖向心性肥胖遗传因素遗传因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平增高胰岛素水平增高宫内营养不良宫内营养不良 细胞功能缺陷细胞功能缺陷PAI-1PAI-1血脂异常血脂异常高血压高血压糖耐量异常糖耐量异常动动脉脉粥粥样样硬硬化化加加速速PAI-1PAI-1：纤溶酶原激活

9、物抑制因子纤溶酶原激活物抑制因子-1-1慢性炎症对大血管病变的影响吴伟华等.中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-2592型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察.MRFITKuller 1996CHD死亡148PHSRidker 1997MI246CHS/RHPPTracy 1997CHD148PHSRidker 1998PVD144相对危险性01.02.04.05.0WHSRidker 1998CHD244MONICAKoenig 1999CHD 533.0PHSRidker 1997脑卒中196无临床疾病的人群中C-反应蛋白和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究脂蛋白(a)高半

10、胱氨酸总胆固醇纤维蛋白原tPA 抗原TC/HDL-Chs-CRPhs-CRP+TC/HDL远期MI的相对危险性01.02.04.06.0表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性Ridker PM.Ann Intern Med 1999;130:933-937.从出院到主要终点的天数%无再发事件*01020304050607080901000102030405060708090100CRP 1.5 mg/dlP 1.5 mg/dl*死亡/AMI/顽固心绞痛 Ferreiros E et al.Circulation 1999;100:1958-63.出院时CRP水平是一个 强有力的90天结

11、果预测指标 葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGEAGE形成形成 进而形成交联进而形成交联 血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白 AGEsAGEs同样吸引巨噬细胞同样吸引巨噬细胞 AGEAGE受体不能与受体不能与AGEAGE结合，形成结合，形成AGEAGE碎片，碎片，导致不能清除高反应循环物质导致不能清除高反应循环物质 慢性炎症致动脉粥样硬化的机理慢性亚临床炎症状态与代谢综合症及2型糖尿病的发生有关P0.001CRPandNumberofMedabolicDisordersintheinsulinresistanceAth

12、erosclerosisStudy(IRAS)FestaA.Circulation2000;102.42-47InsulinResistanceAtherosclerosisStudyP=0.06P=0.001P=0.001FiveyearincidenceofT2DMStratifiedbyQuartilesifinflammatoryProteins:IRASFestaetaldiabetes2002：51,1131-1137肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较炎症致糖尿病的机制炎症致糖尿病的机制大中血管的内皮功能紊乱：在动脉粥样

13、大中血管的内皮功能紊乱：在动脉粥样硬化形成中是中心环节，而在微动脉和硬化形成中是中心环节，而在微动脉和毛细血管水平，内皮功能紊乱在毛细血管水平，内皮功能紊乱在IRIR的发的发病机制中起了主要的作用，并且和病机制中起了主要的作用，并且和IRIR综综合征的特征相关。内皮通透性的降低和合征的特征相关。内皮通透性的降低和外周血流的减少会限制胰岛素在代谢活外周血流的减少会限制胰岛素在代谢活跃组织的转运以及促进跃组织的转运以及促进IRIR。炎症致糖尿病的机制炎症致糖尿病的机制 细细胞胞结结构构与与功功能能障障碍碍：炎炎症症对对 细细胞胞功功能能的的影影响响部部分分与与脂脂肪肪细细胞胞的的异异常常代代谢谢有

14、有关关。当当脂脂肪肪细细胞胞FFAFFA产产生生过过多多时时，流流入入 细细胞胞的的FFAFFA增增多多，细细胞胞内内过过多多的的FFAFFA可可能能损损伤伤线线粒粒体体、葡葡萄萄糖糖激激酶酶以以及及Glut2Glut2功功能能，甚甚至至引引起起 细细胞胞凋凋亡亡，致致使使胰胰岛岛素素的的合合成成减减少少和和分分泌泌发发生生障障碍碍。此此外外，各各种种炎炎症症因因子子触触发发的的氧氧化化应应激激过过程程也也是是导导致致 细细胞胞凋凋亡亡，致致使使葡葡萄萄糖糖刺刺激激的的胰胰岛岛素素分分泌泌障障碍碍的的原因。原因。如何熄灭炎症灼伤血管和细胞？阿司匹林小剂量阿司匹林能有效降低血中高小剂量阿司匹林能

15、有效降低血中高CRPCRP水水平平调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可能防止甚至逆转能防止甚至逆转2 2型糖尿病胰岛细胞数量型糖尿病胰岛细胞数量的进行性下降的进行性下降阿司匹林可明显降低阿司匹林可明显降低2 2型糖尿病患者的心型糖尿病患者的心血管事件的发生率血管事件的发生率他汀类药物他汀类药物（1 1）减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯）减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯;（2 2）降低炎性细胞的活性，甚至减少巨）降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量噬细胞来源的泡沫细胞数量;（3 3）通过降低血小板反应性，减少炎性）通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达组织因子和（或）改善内源性细胞表达组织因子和（或）改善内源性纤维蛋白溶解来减少血栓形成危险纤维蛋白溶解来减少血栓形成危险;（4 4）全面改善内皮功能）全面改善内皮功能 。胰岛素胰岛素胰岛素在体内和体外均有抗炎作用，减胰岛素在体内和体外均有抗炎作用，减少炎症介质少炎症介质胰岛素有很强的抗细胞凋亡作用，导致胰岛素有很强的抗细胞凋亡作用，导致胰岛胰岛细胞功能的保存细胞功能的保存