肠促胰素和2型糖尿病.ppt

1、肠促胰素和2型糖尿病中国糖尿病患病发病率已达中国糖尿病患病发病率已达9.7%9.7%N Engl J Med 2010;362:1090-1101中国人群肥胖程度越高，糖尿病中国人群肥胖程度越高，糖尿病患病率越高患病率越高2030 18.5 18.5-24.9 25.0-9.9 30BMI(kg/m2)患病率患病率(%)糖尿病合计糖尿病合计糖尿病前期糖尿病前期4.511.27.613.112.819.918.526.7Yang et al:N Engl J Med 2010;362:1090-1101010中国糖尿病和糖尿病前期患者的患病率与体重指数的关系中国糖尿病和糖尿病前期患者的患病率与体

2、重指数的关系降低体重将对降低体重将对降低体重将对降低体重将对2 2型糖尿病患者产生重要作用型糖尿病患者产生重要作用型糖尿病患者产生重要作用型糖尿病患者产生重要作用*Intentional weight loss in overweight individualsWilliamson DF,et al.Diabetes Care.2000;23:1499-1504.-20%-30%整体死亡率整体死亡率肿瘤死亡率肿瘤死亡率-40%糖尿病相关死亡率糖尿病相关死亡率-50%空腹血糖空腹血糖体重降低体重降低10%2型糖尿病患者细胞功能进行性下降Lebovitz.Diabetes Reviews 1999

3、;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958)HOMA:homeostasis model assessment6.2%正常值上限正常值上限HbA1c 中位数中位数(%)常规治疗常规治疗*时间时间(年年)罗格列酮罗格列酮格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）随机化后时间（年）随机化后时间（年）随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类,胰岛素和胰岛素和/或二甲双胍

4、或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704随治疗强化低血糖风险逐渐增加Patients reporting 1 hypoglycaemic event/year(%)0.8%1.7%7.9%21.2%32.6%p0.0001Wright et al.J Diabetes Complicat 2006;20:395401MET,metformin;SU,sulphonylurea基础胰岛素基础胰岛素基础基础+餐前餐前胰岛素胰岛素饮食控制饮食控制二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类低血糖事件发生低血糖事件发生1次次/年的患者（年的患者（%）2型糖尿病的现状与

5、挑战小结随着生活方式的改变，中国糖尿病发病率不断增加，总发病率已达9.7%目前的治疗策略主要针对胰岛素抵抗、胰岛素分泌、抑制葡萄糖吸收多数药物（胰岛素、磺脲类、格列酮类）治疗后导致体重进一步增加（UKPDS,ACCORD研究），治疗过程中低血糖的发生限制药物的应用和达标八重奏neurotransmitter dysfunctionNauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492498.口服糖耐量试验与静脉糖耐量试验血糖(mg/dL)时间(分钟)C-肽(nmol/L)时间(分钟)希望的曙光希望的曙光“肠促胰素效应肠促胰素效应”的发现的发现口服葡

6、萄糖静注葡萄糖N=650 g 葡萄糖80年代通过检测C肽来反映胰岛素应答，确证了肠促胰素效应的存在 2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090 120 150 180时间时间(min)*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2 2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.Strictly Confidential.Proprietary information o

7、f Novartis.For internal use ONLY.March 2010.GAL10.497.Novartis.12肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP:葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1:胰高糖素样肽-1Amino acids shown in orange are homologous with the structure of glucagon.GLP-1 在人体中的作用促进饱感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖

8、输出细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应体内体内GLP-1 GLP-1 被被 DPP-4 DPP-4 降解及灭活降解及灭活

9、GLP-1作用小结肠促胰素增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌，减少肝糖输出延缓胃排空促进饱感，降低食欲2型糖尿病患者肠促胰素效应降低，其中GLP-1水平降低但作用正常内源性GLP-1在体内被DPP-4酶降解糖尿病治疗策略依赖葡萄糖GLP-1(艾塞那肽）-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)DPP-4抑制剂(西格列汀)不依赖葡萄糖外源性胰岛素格列奈类磺脲类罗格列酮二甲双胍吡格列酮抑制葡萄糖吸收胰岛素抵抗胰岛素分泌治疗方案治疗方案目前治疗方案对体重的影响体重体重 HbA1c 7%1.Malone M.Ann Pharmacother.2005;39:2046-2055.2.Gl

10、ucotrol PI.New York,NY:Pfizer Inc;2010.3.Actos PI.Deerfield,IL:Takeda Pharmaceuticals America Inc;2009.4.Avandia PI.Research Triangle Park,NC:GlaxoSmithKline;2007.5.Nathan DM,et al.Diabetes Care.2008;31:173-175.6.Holman RR.N Engl J Med.2007;357:1716-1730.7.Glucophage PI.Princeton,NJ:Bristol-Myers Sq

11、uibb Company;2009.8.Januvia PI.Whitehorse Station,NJ:Merck and Company Inc;2010.9.Drucker DJ.J Clin Invest.2007;117:24-32.10.Golay A.Int J Obes(Lond).2008;32:61-72.P PP PP PP PP PP P*Approximately half of the studies in drug-nave T2D patients have shown significant weight loss with MET compared with

12、 baseline or comparator drugs;however,pooled analyses have suggested no significant effect vs placebo10See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation*GLP-1 9胰岛素5,6DPP-48噻唑烷二酮3,4磺脲1,2二甲双胍7艾塞那肽(Exendin-4)l人工合成的希拉巨蜥唾液中的一种蛋白质l与人GLP-1约有53的同源性体外试验中与人 细胞表面GLP-

13、1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种GLP1受体激动剂Adapted from Nielsen LL,et al.Regulatory Peptides.2004;117:77-88.Reprinted from Regulatory Peptides,117,Nielsen LL,et al,Pharmacology of exenatide(synthetic exendin-4):a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes

14、,77-88,2004,with permission from Elsevier for English use only.DPP-4灭活位点H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽艾塞那肽人GLP-1艾塞那肽不被艾塞那肽不被DPP-4DPP-4降解降解GLP-1 葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌300 200 100 0 胰岛素胰岛素(pmo

15、l/L)时间时间(min)-30 060120180240*安慰剂安慰剂GLP-1葡萄糖葡萄糖(mg/dL)270180900-30 060120180240*时间时间(min)安慰剂安慰剂GLP-1胰高糖素胰高糖素(pmol/L)-30 06012018024020100时间时间(min)*安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1N=10;Mean SEM;*p.05.Nauck MA,et al.Diabetologia.1993;36:741-744.2 2型糖尿病患者型糖尿病患者BetaBeta细胞功能进行性降低细胞功能进行性降低艾塞那肽可以促进艾塞那肽可以促进BetaBeta细胞

16、增殖与新生细胞增殖与新生生理盐水生理盐水 Exendin-4Exendin-4艾塞那肽每日一次治疗艾塞那肽每日一次治疗2周后增加糖周后增加糖尿病小鼠胰岛体积尿病小鼠胰岛体积1008060402型糖尿病诊断时间型糖尿病诊断时间(年年)-细细胞胞功功能能(%)200诊断当时仅余诊断当时仅余50%10 9 8 7 6 5 4 3 2 1123456 Mean(SE);N=25.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997.Copyright 2005,The Endocrine Society.2型糖尿病患者中短时间输注艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌正常人，安慰剂正常人，安慰剂2型糖尿病，安慰剂型糖尿病，安慰剂2型糖尿病，艾塞那肽型糖尿病，艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽 vs 安慰剂安慰剂p=.0002p=.0002时间时间(min)胰岛素分泌胰岛素分泌(pmolkg-1min-1)艾塞那肽使胰岛素和艾塞那肽使胰岛素和C肽的肽的AUC0-10 min和和AUC10-120 min增加约增加约180%310%艾塞那肽作用机制总结艾塞那肽