经皮给药临床试验的重点和难点.pptx

1、经皮给药经皮给药临床试验临床试验及第三方稽查及第三方稽查蔡绪柳蔡绪柳TELTEL：1891027515318910275153邮箱：邮箱：北京经纬传奇医药科技有限公司北京经纬传奇医药科技有限公司电话：电话：010-85806786/85806088010-85806786/85806088网址：网址：1 临床试验（临床试验（ClinicalTrialClinicalTrial）是一种前瞻性试验研究，）是一种前瞻性试验研究，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良

2、反应及应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。是确定试验药物的疗效与安全性。一个新药的上市一个新药的上市一般都要经过一般都要经过、期临床试验。期临床试验。2“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之

3、路发，实施国际化战略的必由之路”。全国人大常委会副委员长桑国卫全国人大常委会副委员长桑国卫20112011年底在年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出。上指出。3经皮传递系统经皮传递系统(transdermal drug(transdermal drug delivery systems,TDDS)delivery systems,TDDS)又称经皮治疗系统又称经皮治疗系统(Transdermel therapeatic(Transdermel therapeatic systems,TTS)systems,TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经系指经

4、皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。4TDDSTDDS优点优点可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；胃肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少

5、个体差通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。5TDDS TDDS 的局限性的局限性由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；选用；不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速

6、度的剧烈增加，可能导致严重的后会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。果。6TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点1 1、非劣效设计非劣效设计，并达到，并达到一定病例数即可满一定病例数即可满足注册要求。足注册要求。2 2、采用采用阳性药阳性药、对照药对照药及安慰剂进行三组及安慰剂进行三组平行对照设计，且多以平行对照设计，且多以临床临床治愈率的差异治愈率的差异作为临床终点作为临床终点。7TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点3 3、局部药代动力学局部药代动力学试验试验结果结果作为用法用量作为用法用量依依据，比较成熟的有据，比较成熟的有“胶带粘贴法胶带粘贴法”和和“微透析方法微透

7、析方法”。4 4、某些特殊品种需要探索经皮最佳部位，、某些特殊品种需要探索经皮最佳部位，如中医药的穴位探索等。如中医药的穴位探索等。85 5、对于皮肤用药对于皮肤用药，用法用量，用法用量不仅从规格浓不仅从规格浓度还要从用药面积两方面进行探索度还要从用药面积两方面进行探索，而且，而且并不是并不是涂的厚吸收就多。对于患处面积大涂的厚吸收就多。对于患处面积大的患者，即使是低规格，但是面积非常大，的患者，即使是低规格，但是面积非常大，药物进入体内吸收的量也就大药物进入体内吸收的量也就大。如果没有。如果没有事先设计好方案，就会影响临床试验结果。事先设计好方案，就会影响临床试验结果。9TDDSTDDS临床

8、试验的重点临床试验的重点6 6、对于皮肤病用药，例如股癣、足癣等，、对于皮肤病用药，例如股癣、足癣等，需要采集皮屑标本做微生物培养，以及需要采集皮屑标本做微生物培养，以及靶皮靶皮损损部位部位拍照拍照。那么如何保证微生物培养阳性。那么如何保证微生物培养阳性率，如何确保拍照清楚可辨都是需要考虑的率，如何确保拍照清楚可辨都是需要考虑的重点。重点。10TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点117 7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。所可来可不来，导致访视

9、超窗现象普遍。所以对受试者进行教育和适当补偿显得格外以对受试者进行教育和适当补偿显得格外重要。重要。TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点128 8、辅助治疗的参与：对单纯和复杂皮肤及皮、辅助治疗的参与：对单纯和复杂皮肤及皮下组织的细菌感染下组织的细菌感染,经常用辅助治疗。如经常用辅助治疗。如:每每天的包扎更换、日常清创术等。必须明确规天的包扎更换、日常清创术等。必须明确规定定,哪些属于可采取的辅助治疗措施哪些属于可采取的辅助治疗措施,哪些是哪些是不允许的治疗措施。通过合理的设盲与随机不允许的治疗措施。通过合理的设盲与随机化化,试验药物组和对照药物组用这些辅助治疗试验药物组和对照药物组用

10、这些辅助治疗措施措施,应有可比性。应有可比性。TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）第四十五条第四十五条:监查的目的是为监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。案和有关法规。13监查员监查员的职责的职责 用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿，大便常规蛋白尿，大便常规+OB+OB的潜血阳性，肝功的的潜血

11、阳性，肝功的ALTALT、ASTAST异常异常升高升高等等，一律判定为异常无，一律判定为异常无临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。原因：原因：1 1、医生医生，避免，避免被被受试者过多受试者过多纠缠；纠缠；2 2、监查员监查员大部分是药学专业，对大部分是药学专业，对临床医学知识临床医学知识不不够了解够了解。14实验室检查异常值判定实验室检查异常值判定15两年前稽查过的一个项目：两年前稽查过的一个项目：某试验，某试验，疗程疗程1414天，每个编号天，每个编号大包装大包装有有1616支药支药物，物，1 1支支/天；天；发药记录：发药发药记录：发药1616支，

12、回收支，回收2 2支支，实际使用，实际使用1414支支首次用药日期：首次用药日期：20092009年年1111月月2 2日日末次用药日期：末次用药日期：20092009年年1111月月1616日日基本所有受试者都是基本所有受试者都是1515天用药天用药1414支？！支？！16与研究者沟通情况与研究者沟通情况稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、末次用药日期的？末次用药日期的？研究者：发药的那天为首次用药日期，他实际研究者：发药的那天为首次用药日期，他实际使用了使用了1414支，那么末次用药日期就是往后推支，那么末次用药日期就是往后推1414天。天。17

13、18数据由推理得来，这是国内临数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！床试验普遍存在的问题！19一个一个皮肤外用药的试验皮肤外用药的试验，发现发现剩余药品剩余药品药管药管上挤压的痕迹都在同一个位置。上挤压的痕迹都在同一个位置。一般情况是不同病人挤一般情况是不同病人挤药膏药膏习惯不同，习惯不同，有的有的在管口，有的在管尾，有的在中间。在管口，有的在管尾，有的在中间。可以怀疑是由同一个人挤的。可以怀疑是由同一个人挤的。20212223CRFCRF填写出生日期为：填写出生日期为：19701970年年3 3月月1 1日，日，研究病历填写年龄为研究病历填写年龄为4242岁（知情同意书岁（知情同意

14、书签署日期签署日期20102010年年4 4月月2 2日）日）24造假现象在国内临床试验造假现象在国内临床试验中非常普遍！中非常普遍！25中药项目的疗前疗后症状评分：中药项目的疗前疗后症状评分：都是根据需要填写评分。有的都是根据需要填写评分。有的涂改，有的换页，聪明一点的涂改，有的换页，聪明一点的索性在预统计后一次性填写。索性在预统计后一次性填写。26患者日记卡：应该是最原始的患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人据补充填写，有时是同一个人笔迹。笔迹。27FraudFraud与

15、与 misconduct misconductfraud,fraud,是故意欺骗伪造数据，是故意欺骗伪造数据，misconductmisconduct则指则指无意识地错误，性质有本质的区别。无意识地错误，性质有本质的区别。举例：举例：如如某试验某试验方案中规定方案中规定育龄育龄女性女性首次访视首次访视需要做妊娠需要做妊娠试验试验，研究者由于研究者由于对方案不熟悉，对方案不熟悉，没有没有对女患者对女患者进行妊娠测试，这种行为是进行妊娠测试，这种行为是misconductmisconduct。但是。但是如果如果这位这位研究者为了试验的研究者为了试验的完整性，完整性，没有作妊娠测试却在没有作妊娠测试

16、却在CRFCRF表中填写表中填写“阴性阴性”，这种行为就是，这种行为就是fraudfraud，属于，属于造假。造假。28分期、分级分期、分级29注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等报告时间等3031方案与知情同意书的版本号、方案与知情同意书的版本号、定稿日期定稿日期：20120606伦理委员会批准日期伦理委员会批准日期:20120505GCP第十条试验方案需经伦理委员会第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准均应经伦理委员会批准32分中心启动培训会分中心启动培训会培训时间与第培训时间与第1 1例受试者入组例受试者入组时间时间参与试验的研究者是否都参加参与试验的研究者是否都参加培训培训33药物交接问题药物交接问题1 1、当面交付，签字？、当面交付，签字？2 2、邮寄交付，邮寄单？、邮寄交付，邮寄单？3 3、药品破损？、药品破损？341 1、医生签名栏空白；、医生签名栏空白；2