耐革兰氏阳性菌的治疗方法.pptx

1、耐革兰氏阳性菌的治疗方法2目录治疗耐药治疗耐药G+菌的策略菌的策略耐药耐药G+菌的概况菌的概况小结及思考小结及思考3耐药耐药G+菌的概况菌的概况4概况抗生素的发现被认为是医学最重要的突破之一，但是随着抗生素的广泛使用，一些菌株如革兰氏阳性菌中的耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、革兰氏阴性菌种的耐万古霉素肠球（VRE）铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌开始出现多药耐药（MDR），甚至极高耐药性（XDR）和完全耐药性（TDR）,给临床带来治疗带来严重困难11.RossoliniGM,ArenaF,PecileP,etal.Updateontheantibioticresi

2、stancecrisis.CurrOpinPharmacol,2014,18:56-60.Enterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter55CurrOpinPulmMed.2012May，18（3）：187-93.doi：10,1097BadBugs:ESKAPE1.CHINET2011;2.CurrOpinpulmmed2012,18:187-19350.6%金色葡萄球菌及MRSA检出率居高不下35.6%6BadBugs-MRSA1.CHINET2011;2.

3、CurrOpinpulmmed2012,18:187-193ICU-MRSA感染部位分布HanbergerH.IntJANlimicrobAgents201110（38）：331-5MRSA感染是ICU住院死亡的独立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50%higherlikelihoodofhospitaldeathMRSA病死率：65-80%Eurrespirej2008;31:625-632Intjantimicrobagents2011;38:331-3358.MRSA与预后9治疗耐药G+菌的策略ICU耐药阳性菌感染治疗终点中点起点疗效=一切？疗效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院

4、期间？长期？何谓“治愈”全局观治疗MRSA感染10.治疗方案病人（宿主情况，伴随疾病）药物（抗菌谱、抗菌活性、PK/PD）致病菌（耐药性传播，基因型变化）起点治疗方案制定的基石12MRSA感染重症患者特点病情危重，免疫力低下广谱抗生素应用各种侵入性操作机械通气器官功能障碍肾脏呼吸循环凝血l l药物药物选择难度更大（器官选择难度更大（器官平衡）平衡）l l药代药效动力学的改变药代药效动力学的改变l l治疗效果评价是难点治疗效果评价是难点耐药率（）万古霉素利奈唑胺替考拉宁SMZ-TMP利福平AMP-SUL克林霉素庆大霉素左氧氟沙星红霉素环丙沙星头孢唑林头孢呋辛青霉素0204060801001200

5、0020.157.271.967.575.58385.388.290.686.710000016.62.61.125.514.37.648.712.52.91.490.7MRSA3033株MSSA2954株l约80%和70%的MRSA对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感lMSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%l无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株CHINET2011病原菌GlicopeptidesQuinupristine-DalfopristineLinezolidDaptomycinTigecycline“Recent”optionsTelavancinCe

6、ftarolineCeftobiproleOritavancineDalbavancinePotential future candidatesAnti-MRSA CarbapenemsNew oxazolidinonesOther耐药G+感染药物治疗选择产品名称达托霉素替加环素利奈唑胺万古霉素替考拉宁上市时间2003200520001964none类别环酯肽类四环素类恶唑脘酮类糖肽类糖肽类抗菌类型快速杀菌抑菌抑菌慢性杀菌慢性杀菌作用位点细胞膜核糖体亚单位核糖体RNA细胞壁细胞壁妊娠分级BDCCC抗耐药的G+药物比较MinervaAnestesiol2011；77：821-827药物皮肤及软组

7、织感染肺炎导管相关性血流感染血流感染万古霉素+替考拉宁+达托霉素+-+利奈唑胺+替加环素+-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物MRSA感染部位药物治疗选择药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDPK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药只有将药

8、代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效1.陈佰义.中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-702.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版PK/PD治疗方案的重要参数达托霉素：负荷剂量与维持剂量浓度依赖性杀菌特性PD/PKCmax/MIC=100-400金葡菌：MIC=0.5mg/L，Cmax达到50-200mg/LCmax主要取决于剂量与Vd重症患者：Vd是正常的2-3倍3-8mg/kg：大多数重症患者不能达标剂量间隔时间取决于目标谷值浓度和清楚率谷浓度23.4mg/L，大多数患者CPK增高利奈唑胺AUC024h/M

9、IC在80120之间，即可预测获得良好疗效RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23.细菌清除可能概率1.00.80.60.40.200102030治疗天数(天)AUC/MIC105(n=40)AUC/MIC105(n=29)P=0.0280P=0.0067临床治愈可能概率AUC/MIC101001000菌血症下呼吸道感染PK/PD参数预测疗效1.Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.2.MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S

10、4-9.治疗金葡菌肺炎，万古霉素AUC24/MIC400时，细菌清除率低1治疗时间(天数)102030细菌培养阳性率(%)020406080100AUC24/MIC400(n=16)AUC24/MIC400(n=18)一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究治疗成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC345n=21n=32一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究治疗呼吸道感染，万古霉素AUC24/MIC345时，疗效显著降低

11、2万古霉素需获得较高AUC/MIC，才能达到良好治疗效果PK/PD参数预测疗效与糖肽类相比，利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更高累积反应率(%)600mgq12h400mgqd800mgqd1gq12h1gq8h采用Monte-Carlo模拟法评估利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素治疗葡萄球菌感染时达到有效AUC/MIC值的累积反应率；设定利奈唑胺AUC/MIC82.9为有效，糖肽类则345为有效KutiJLetal.ClinMicrobiolInfect2008;14:116123.AUC/MIC值的累积反应率药物的组织浓度药物的靶组织浓度药物的组织浓度药物的总组织浓度药物的总组织浓度

12、可能高估或低估药物的组织浓度药物的总组织浓度通过研磨组织或溶解组织获得由于不同组织是不同的分布室（胞间液、细胞、细胞内各种细胞器）药物不是以均质的方式分布的正确理解药物的组织浓度组织浓度：是指组织间隙中游离的药物浓度它是一个重要的药动学药效学模型参数,能够更好地说明抗菌药物的临床疗效1.MoutonJW,etal.J.AntimicrobChemother.2008Feb;61(2):235-7.2.胡晋红等.药学服务与研究.2005;5(4):321-324.药物组织浓度的认识误区药物组织浓度23组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素脑脊液0-18%2.310%970%136.0%肺泡11-1

13、7%4,5132%450%139.3%组织液20-30%77%10104%1468.4%17肌肉30%640%1194%12-腹腔液20%740%1061%1535.1%17血栓组织-72.7%17关节液-70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gend

14、jar2001.16.Friederike2010;17.Steenbergen2005;18.N.D.Ritchie2010抗MRSA药物的组织浓度分布退热起效速度细菌毒素安全性（体内蓄积对脏器的影响）中点进阶考虑及个体化研究显示，当万古霉素治疗MRSA菌血症出现万古霉素1mg/L时，转换为达托霉素治疗，临床成功率高于继续使用万古霉素，住院时间、治疗时间、发热及菌血症的持续时间均低于继续使用万古霉素，并且花费相当转换为达托霉素 继续采用万古霉素0%10%20%30%40%50%60%70%80%75%41.4%N=100N=70临床成功率%治疗临床成功率治疗临床成功率P0.001期试验研究，

15、对170例MRSA菌血症患者进行研究，70例患者在MIC1mg/L时继续采用万古霉素，100例患者转换为达托霉素，评估达托霉素治疗万古霉素MIC1mg/L的MRSA菌血症的疗效KullarR,etal.Pharmacotherapy.2013Jan;33(1):3-10.达托霉素万古霉素54321034退热时间退热时间达托霉素治疗疗效优于万古霉素且退热时间更短万古霉素MIC1mg/L的MRSA菌血症细菌外毒素多为蛋白质性质，可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌肠毒素在脓毒症及MODS发病中具有重要意义外毒素可导致蛋白质合成障碍造成细胞功能

16、异常甚至破坏，对机体有广泛的毒性作用和损伤效应1.彭志齐等.中国急救医学.2000;20(4):253-254.2.姚咏明等.中华创伤杂志.2004;20(12):711-714.细菌外毒素是G+菌主要致病因子之一细菌毒素FuchsPC,BarryAL,etal.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.(2002)49,467-470细菌暴露于达托霉素1小时后，出现异常过夜以后，细菌融合成团，数量减少细菌死亡，但仍保持完整。降低因细菌崩解释放外毒素引起的炎性反应或其它并发症的发生率减少细菌毒素的释放MRSA感染本身引起的肾功能损害MRSA治疗导致的肾功能损害MRSA合并急性肾损伤患者感染时的治疗重症患者MRSA治疗与肾脏功能万古霉素肾毒性机制动物研究提示：通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死最新版希氏内科学,认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分5糖肽类肾毒性机制，虽