制剂药学研究的技术要求最新版Word下载.docx

1、在研究提取工艺中对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标，因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣，可采用处方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作为评价的指标。例如四物汤的提取工艺研究，四物汤由当归、川穹、熟地、白芍四味药组成，以四味药的粒径（黄豆大，310目）提取水量（10倍量、15倍量），提取温度（95、80），提取时间（1小时、2小时）等四项因素二水平用正交设计安排、经过试验，以其中芍药甙在干浸膏中的总量为指标，得出最佳工艺为药材粉碎成黄豆大，加水10倍量。在95提取二小时所得的效果最佳。（2）固液分离 经提取后将药渣与提取液分离，根据处方不同和制剂的需要可采用过滤、离心等

2、方法，由于在药渣内仍包含一部分药液，如将药渣通过离心，可挤出药渣内所吸附的药液，有利于浸膏得率的提高。所得药液也可通过振动筛除去药液中的悬浮物，或通过超速离心机进一步除去药液中的混悬物，提高药液的澄清度。（3）浓缩 应根据药物性质不同选用不同的浓缩方法，如减压浓缩、薄膜浓缩（离心式、外循环式、强制循环式）等、浓缩时的药液温度和受热时间的长短对药效均有影响，因此在制备工艺中宜规定浓缩的方法和温度，如在浓缩过程中因升温过高或药液流动小使在锅壁结焦，将影响浓缩液的质量，可用测定浓缩液中水不溶物量占总固体量的高低作为浓缩液的质量的评价，浓缩物应有适当的质量控制要求，如测定相对密度或其总固体量，或某药味

3、指标成分的量等。（4）精制 根据药物所含有效成分或有效部位的理化性质选择不同的精制方法，进一步分离精制，如采用有机溶剂萃取，沉淀，树脂吸附，膜分离技术等。（5）干燥 根据药物性质不同选用不同的干燥方法，如真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等方式，在干燥过程中温度对药品的质量影响较大，应在工艺中规定方法和温度及干燥程度，可测定干浸膏中水不溶物量及某药味指标成分的含量作为干燥物质量的评价指标。4剂型工艺 制型的选择应根据药物性质和临床需要，各类剂型的制备工艺要求可按现行版药典有关附录的剂型通则，各类剂型均应符合有关该制剂的质量要求。（二）制备工艺及其研究资料的要求 l处方；各组分的名称及数量（处方量按质

4、量标准中规范化写法，并注明生产工艺倍投料及最终成品的制成量）。2制备工艺 中药制剂的制备工艺与质量的关系十分密切，制备工艺的叙述要能反映出工艺的全过程，要突出对质量有影响的关键工艺部分，并列出控制其质量的技术条件，如时间、温度、压力、真空度等。对关键半成品应有其质量要求，如浓缩成浸膏后其得率的限幅度及能反映其内在质量的测定项目，如相对密度或某指标成分的含量等。工艺的叙述应按中试生产规模条件，因各项技术条件均与制备的数量有关，实验室规模所决定的技术条件往往不适用生产规模，例如在提取、浓缩、干燥时药品受热时间的长短与制备数量的大小有关，又如渗漉时收集渗漉液的速度和规定的幅度也与制备量有关。3工艺流

5、程图，简要显示各步骤的过程 4研究资料 （l）应能反映出所订工艺的合理性，要说明采取此工艺的依据，要从处方由各药味的理化性质，各类成分的药理作用，结合在中医药理论指导下的临床应用要求来选择合适的工艺路线。（2）在确定工艺路线后应对工艺的技术条件进行筛选对比，决定最佳的工艺技术条件。（3）列出以上各项工艺研究的方法与对比数据（成功或失败）。（4）对工艺筛选过程中决定该工艺优劣的指标及测试方法也应列出。（5）对关键半成品定出控制质量的要求及其说明。（6）对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度。三、与质量有关的理化性质研究资料及文献资料 此项资料是反映

6、中药新药研制过程中对其主要药味或制剂的最终产品与质量有关的理化性质研究的内容。一般包括文献资料查考的内容和研制单位本身的实验研究材料制剂工艺的研究和质量标准的制订均应在此资料的基础上进行。一类、二类新药制剂中的主要成分必须基本清楚，应有其化学成分的理化常数、结构测定等有关数据；三类新药制剂多数为复方制剂，应有各组份尤其是主要组份的主要成分或有效部位的一般理化性质的文献资料或研制过程中试验材料及结果。文献报道的材料必要时应在研制的新药原料、药材，半成品及成品中加以验证是否确实存在，与一、二类新药制剂的理化研究不同，一般做通性鉴别，色谱或紫外光谱鉴别即可。如为单方制剂，所含成分无文献报道的应进行植

7、化研究，搞清大类成分及至少一个单体成分，藉以建立鉴别及含量测定项目是完全必要的。四、五类新药制剂可引述文献报道的资料。查阅文献资料应注意文献来源的原始性和数据的可靠性，对间接引述的文献资料引用时尤应注意其真实性。引用文献应结合新药研制的实际，如制剂中某一药材的药用部位是根，则一般不必引述该植物其他部位的无关资料，文献记述的成分应考虑在研制的新药制剂中该种成分是否确实被提取出来和是否确实在最终产品中存在，如白术含苍术酮，但如用水煎煮则不可能提取出来，或者即使提取出来也已破坏，所以，虽然文献报道白术含有此成分，但在研制的制剂中此成分是不存在的，因此要求在引用文献资料时，还须对研制的样品作必要的试验

8、加以验证，以保证引用文献有计、针对性；又如含女贞子的制剂，文献报道含有齐墩果酸，但如该制剂是采用水提取的工艺，则齐墩果酸难以溶出，成品中是否存在此成分必要时需要以试验验证；如为该制剂中的主要组份，而文献查到的成分又未被提取出，则需要尽可能地探索其有效成分或有效部位，在申报临床时，应有研究资料并加以说明。对于测试的光谱和色谱，研制单位除提供清晰准确的图谱外，还须提供相应的文字资料，如所用仪器、试验条件及图谱解析数据等（一、二类新药制剂的文字说明尤须详尽）。复方制剂在制备过程中有时可能发生由于多个药味成分之间的影响或化学反应，导致成品的理化性质与原组份已有变化的情况，应注意观察、研究、结合药效学研

9、究，以确定制备工艺的是否合理，以免取粗去精。四、临床研究用药品的原料（药材）和成品的质量标准草案及起草说明 本资料是为保证临床研究用药品的质量一致性和稳定性。（一）原料（药材）的质量标准 1药材标准：包括基原名称及科、属、种的拉丁学名和药用部位，实际的主要产地或来源，而非文献资料，并说明属何级法定标准（药典、部颁、省市自治区药品标准）收载。复方制剂中的药材若已制定省级药品标准的，须附上该药材的第1、17、18项资料及卫生行政部门批准件（复印件）；对未制定药品标准的药材应先制定其省级质量标准，按照（药材申报资料项目）中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19项的要求报送资料。单方

10、制剂中的药材必须是国家药品标准。若原为省级药品标准的，必须补报相应资料，并同省级药品标准资料，按三类药材的要求整理后与制剂一并上报，如符合要求，该药材可作为国家药品标准认可。药材须经鉴定。如成品中收载的检验项目归属于某药材，而该药材品种虽收载于法定标准中，但未列入该检验项目者，应补有关项目。例如成品处方中有人参，成品标准中收载了人参总皂甙的含量测定，而药典中虽收载了人参药材标准，但未规定含量测定项目，则应在原料人参标准中制定人参总皂甙的含量测定项目，目的为保证成品质量，以防盲目投料。有些制剂确因处方药味多、干扰大，或拟测定药味含量极少，但不属于实验设计不合理或操作技术问题所致，含量测定困难，成

11、品未收载此项者，可以暂时对药材（主药之一）规定含量测定项目，间接控制成品质量。2原料系指处方中的提取物、有效部位或化学单体，按照补充规定的要求均制定相应的法定国家药品标准，对未制定国家药品标准的，须按相应类别报有关资料并随制剂一起上报审定。（二）成品的质量标准 中药制剂的质量标准必须在处方（药味、用量）固定和各组份质量稳定、制备工艺稳定的前提下，方可制订。质量标准的内容一般包括：名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏、使用期限等项目，依次予以说明。1名称、汉语拼音、拉丁名：按补充规定附件十和卫生部下发的中药命名原则制定。2

12、处方 （1）处方中的药材名称：凡中国药典、部标准收载的药材，一律采用最新版规定的名称。地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称不同，而来源相同的，应采用国家药品标准的名称；地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称相同来源不同的，应另起名称；国家药品标准未收载的药材，可采用地方药品标准收载的名称，并注明出处。（2）处方中的各药味，均应符合其法定药品标准，药味的排列次序，应根据中医药理论，按君臣佐使顺序排列，或按药品作用主次排列。（3）处方中凡需炮制的药材，均需用括号注明，与药典方法不同的，应另加注明。（4）处方中药味的用量一律用法定计量单位，重量以g、容量以ml表示。处方的总量一般在500150

13、0g范围内。片剂、液体制剂等总出药量一般以1000片、1000ml计算。实验应用时，可按比例增减折算。（5）处方中药味仅为药典附录收载者应补充制定标准。如为省级炮制规范中收载者，应按省级药品标准要求补充相应申报资料。3制法 在质量标准的制法项下可根据制备工艺写出简明的工艺全过程，对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件。4性状 一种制剂的性状往往与投料的原料质量及工艺有关，原料质量保证，工艺恒定则成品的性状应该是基本一致的，故质量标准中规定制剂的性状，能初步反映其质量状况。制剂的性状指成品的颜色、形态、气味等。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除

14、去胶囊后内容物的性状。制剂色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主。书写时颜色、形态后用分号（；）。小量研制品与中试或大量生产的成品，其色泽等可能不完全一致，故制订制剂质量标准，应根据中试或大量生产的产品为依据，并至少观察35批样品。有的中药制剂在贮藏期间颜色会变深，因此可根据实际观察情况规定幅度。各种剂型的描述举例如下。（l）丸剂 1水丸 沉香化气丸：本品为灰棕色至黄棕色的水丸；气香，味微甜、苦。梅花点舌丸：本品为朱红色的水丸，除去外衣显棕黄色至棕色；气香，味苦、麻舌。2蜜丸 艾附暧宫丸；本品为深褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸；气微，味甘而后苦、辛。（2）散剂 玉真散：本品

15、为黄白色至淡黄色的粉末；气香，味麻辣。（3）片剂 牛黄解毒片：本品为素片或包衣片，素片或除去包衣后的片芯显棕黄色；有冰片香气，味微苦、辛。安胃片：本品为类白色至淡黄色的片；气微，味涩、微苦。（4）冲剂 午时茶冲剂：本品为棕黄色的颗粒；气微香，味甜、微苦。（5）锭剂 紫金锭：本品为暗棕色至褐色的长方形或棍状的块体；气特异，味辛而苦。（6）煎膏剂（膏滋） 二冬膏；本品为棕黄色稠厚的半流体；味甜、微苦。（7）糖浆剂 川贝枇粑糖浆；本品为棕红色的粘稠液体；气香，味甜、微苦、凉。（8）合剂 小建中合剂：本品为棕黄色的液体；气微香，味甜、微辛。口服液 生脉饮：本品为黄棕色至淡红色澄清液体，久置，可有轻摇易

16、散的微量混浊；气香，味酸甜、微苦。口服液一般颜色较深，也难以达到透明或澄明。其性状不应描写为透明或澄明的液体。（9）滴丸剂 满山红油滴丸：本品为黄棕色的滴丸；有特异香气。（10）胶囊剂 龟龄集：本品为胶囊剂、内容物为棕褐色。气特异，味咸。（11）酒剂 舒筋活络酒：本品为棕红色的澄清液体；气香，味微甜、略苦。（12）酊剂 颠茄酊：本品为棕红色或棕绿色的液体；有微臭。（13）流浸膏及浸膏剂 流浸膏 甘草流浸膏：本品为棕色或红褐色的液体；味甜、略苦涩。浸膏 甘草浸膏：本品为棕褐色的固体，有微弱的特殊臭气和持久的特殊甜味；遇热软化，易吸潮。（14）膏药 狗皮膏：本品为摊于兽皮或布上的黑膏药。（15）橡

17、胶膏剂 伤湿止痛膏：本品为淡黄绿色至淡黄色的片状橡皮膏；气芳香。5鉴别 根据中医药理论，依处方原则首选君药与臣药进行鉴别，贵重药，毒剧药也须鉴别，选择鉴别药味也应结合药物本身的基础研究工作情况，如其成分不清楚，或通过试验摸索，干扰成分难以排除，则也可鉴别其它药味；但应在起草说明中写明理由。鉴别方法一般包括显微鉴别，一般理化鉴别及色谱鉴别。（1）显微鉴别 中药成方制剂中含有药材粉末组分的，可根据处方中所含药材粉末的组织细胞及其内含物特征进行中成药的显微鉴别。质量标准中显微鉴别内容应按药典的格式和术语描述，每味药的显微特征用句号分开。中成药显微鉴定时，一般需要根据处方的配比，抓住主要药味的鉴别特征

18、，并对各组成药材逐一分析比较，排除某些类似细胞组织和内含物的干扰，选取各药材在该中成药中具有专属性的显微特征作为鉴别依据。如左金丸由黄连、吴茱萸两味药组成。因它们均含有石细胞，故不采用石细胞作为某一味药的显微特征，而分别采用纤维束和非腺毛、腺毛作为黄连和吴茱萸的显微特征。某一粉末药材的某些主要特征在成方制剂中有干扰时，可以选择次要特征。所收载的显微特征必须明显、易察见。经制作5张片子均能察见该显微特征。多来源的药材要考虑多来源共有的显微特征。如黄连有黄连、三角叶黄连或云连三个来源，而前二种均含有石细胞，云连没有石细胞，故不能将石细胞作为黄连的显微特征。取样注意代表性，一般取10片（丸）研成细粉

19、，混匀后，取少量装片镜检。水丸可粉碎后直接取样，蜜丸、浓缩丸半浸膏片（含有生药粉末）和混悬性冲剂可事先加水搅拌洗涤，离心取沉淀装片。蜡丸可加极性小的有机溶剂搅拌，倾去溶剂，反复处理洗尽蜡质。包衣材料事先应洗去或刮净。鉴别时，用水或甘油醋酸试液装片观察淀粉粒、粘胶细胞或糊化的淀粉团块等；用水合氯醛试液不加热观察菊糖等一些多糖类物质，加热观察组织细胞特征。加水合氯醛试液加热透化时，注意温度不能过高，以防水合氯醛试液沸腾使组织碎片内带入气泡。透化后加入少量稀甘油装片。装片后，在显微镜下观察要有次序，可以先左后右、先上后下的次序，全部看遍，不能跳跃式观看。长宽度的测量用经载台量尺标定的显微量尺测量。每

20、次测量记下数据，并分析数据的最小量值和最大量值和多见量值。如淅贝母淀粉粒直径656m，表示最小和最大值，如为64056m，中间的数值表示多见量值。需要观察单个管胞、导管、纤维、石细胞的完整形状时，可根据中国药典现行版附录有关的组织解离法解离后观察。细胞壁性质的检定，可按中国药典现行版附录有关的检定法对细胞壁的木质化、木栓化、角质化、硅质化进行检定。细胞内含物亦按中国药典附录有关检定法对淀粉粒、脂肪油、挥发油或树脂、菊糖、粘液、草酸钙结晶、碳酸钙结晶（钟乳体）、硅质进行鉴定。植物药材的各类组织碎片观察时应注意的内容：薄壁细胞。注意细胞的大小或排列。一般皮层薄壁细胞较大，等径类圆形，细胞间隙明显而

21、韧皮部薄壁细胞窄长，间隙少或没有。注意细胞有无淀粉粒、草酸钙结晶等内含物，以及内含物排列情况。有时可见纺锤状薄壁细胞。观察其壁有否增厚，有否交叉的纹理。如当归的韧皮薄壁细胞。表皮保护组织。观察外壁有否增厚，有无气孔及气孔的轴式（不定式、不等式、直轴式、平轴式、环状围绕式、环状辐射式）。木栓组织。现实木栓细胞垂周壁平直还是弯曲，有否木栓化增厚，如均匀增厚形成木栓石细胞（其细胞间没有间隙，可区分其他部位的石细胞群）。粘液细胞。观察有无草酸钙针晶束。分泌细胞和分泌腔。分泌挥发油细胞又称油细胞，注意其形状和色泽。分泌挥发油的腔室又称油室，注意其生成方式（有裂生、溶生、裂溶生）。裂生的注意油室周围的1列

22、分泌细胞形状，溶生的周围细胞破碎不完整。乳汁细胞和乳汁管。前者是单独的细胞，可以数个相连成管状；后者是轴向连而末端壁部分或全部溶解，错综连接而成网状系统。观察时注意区分并可用20醋酸溶液一滴加热至近干，趁热加苏丹乙醇液，稍放置，加甘油乙醇液盖片后观察被染成红橙色的乳汁管。导管和管胞。注意单个或成群的散在情况，量取其直径，观察壁增厚的形式（有环纹、螺纹、梯纹、网纹和缘纹孔等）。心材药材的导管内注意有无侵填体。纤维。韧皮纤维的壁有纤维素增厚或木质化增厚两种，壁不具纹孔，断后的断面有平整或扫帚状。木质部纤维，常见的有纤维管胞和韧型纤维两类。典型的木纤维具有木质化的次生壁，为长轴的纺锤状细胞，胞腔一般

23、较小，壁上具有退化的具缘纹孔（纤维管胞）至裂隙状单纹孔（韧型纤维）。晶纤维也称晶鞘纤雄，注意纤维四周含晶细胞的壁有否增厚，其结晶的形状大部分是方晶也有少数为簇晶。描述纤维时注意形状、大小（长、宽）、壁的厚度和有无纹孔。石细胞。注意其形状（有否分枝）、大小（长宽、直径）、壁厚度、层纹和纹孔、孔径。注意其单个、成群、成带的散在情况，胞腔内有否内含物（淀粉位、草酸钙结晶）。毛茸。毛茸是花类、叶类药材的重要显微特征。毛茸有非腺毛、腺毛两种。其组成细胞和形态及其分布情况是重要的特征。多细胞非腺毛需注意其形状有无分枝，顶端尖钝否，底部有否扩大，壁的厚度，有否壁疣。多细胞非腺毛注意单列性和多列性的排列的方式

24、，星状毛注意辐射状或叠生状的排列形状。单列式多细胞非腺毛，注意观察其色泽、全长、顶端细胞长度，直径、壁厚度及其排列方向（编弯、倒抑、弯曲等）。腺毛注意腺头部和柄部的细胞数、腺鳞的头部细胞均系偶数型的对称式排列，还应注意生于细胞间隙之间的间隙腺毛。毛茸在粉碎时易碎断，尤其注意腺毛脱落后留下的痕迹及其周围表皮细胞是否具有特征的排列。花粉粒。是花类药材的重要显微特征。需分别描述立体形状，极面观、赤道面观的轮廓立体形状通常以极轴为滚动轴的形状，常见的有扁球形、球形或类圆球形、近球形、长球形等。从赤道面可见萌发孔（沟）的表面，极面观只能看到前发孔（沟）的切面。花粉粒大小除圆形只需测量直径外，一般需分别测

25、量极轴及赤道轴长度。花粉粒萌发器官是花粉的重要形态特征。萌发器官有为（萌发沟）及孔（萌发孔）两种，其形状、数目、位置、大小是花粉分类的依据。内含物 A淀粉粒；有单粒或二至数个分粒聚合而成复粒，有的可见半复粒。观察其大小形状、脐点有无及其位置，层纹是否明显。B草酸钙结晶：观察其形状（方晶、族晶、针晶、砂晶、柱晶），大小及其在细胞内排列方式。C碳酸钙结晶：一般以钟乳体形状存在。动物药材和矿物药材参考有关资料进行。（2）一般理化鉴别 应首先选择处方中的主要药味，即君药和臣药中的有效成分，如有效成分尚不明确的也可鉴别其特征成分，但选择特性成分应经多方面的比较试验加以确定。如已有文献报道，该药材含有已知

26、的有效成分者，应首选已知的有效成分的鉴别试验，如确不能检出时方可选择其他未知的特征成分作为鉴别项目。基本要求和基本情况可参见中药材的有关部分。贵重药、剧毒药也应建立鉴别项目。复方制剂所含成分更为复杂，相互干扰也更为严重。作为共性特征的理化鉴别，如呈色反应、沉淀反应、荧光反应、泡沫试验等对复方制剂中的某个药材的鉴别专属性更差，在选用时尤需谨慎。至少供试液应经预处理，并需进行阴性对照试验，确证没有干扰，而且确有鉴别意义时方可采用。（3）色谱鉴别 色谱鉴别在复方制剂中最常应用的是薄层鉴别。由于复方制剂成分比单一的药材或单味中药制剂复杂，也应注意鉴别的专属性，特别是成分采用通用显色剂得到的色斑或是一般

27、的荧光斑点，或在紫外光254nm灯观察硅胶GF254薄层板在荧光背景下的暗色吸收斑点时，必须有足够的试验结果确证具有良好的重现性和专属性。对实验的设计、操作和结果的判断等都应严格。目前，最多应用的还是以手工铺制薄层板或预制板为主的常规薄层色谱，而且用的最多的是硅胶G板（或另加羧甲基纤维素钠作粘合剂），黄酮类和酚类化合物也可选用聚酰胺板，氨基酸类也可用纤维素板，有条件的应逐步使用质量可靠的预制板。不论用何种类型的薄层板，均要求薄层极的质量要保证。点样、展开、显色等均需符合规范化要求。薄层鉴别试验必需注意目的性、针对性、重现性和准确性。供试液的制备不仅要考虑多种药味所含成分的相互干扰和影响，还要考

28、虑到不同工艺和不同剂型各自的特点，譬如一个制剂中含人参同时又含有黄芪，在设计人参皂甙薄层鉴别时就应考虑到黄芪皂甙对它的影响，不论在供试液制备还是展开剂的选择都要考虑周到。有些药味所含的甙类成分种类既多，极性又大，经多种条件均很难展开分离时，也可考虑用水解后鉴别甙元的办法。如在多味药材组成的复方制剂中含人参皂甙的药材不少，有的品种由于众多成分的严重干扰，鉴别人参皂甙确有困难时，可采用水解后鉴别人参二醇或人参三醇的办法。但这只能说明在该品种中含有人参皂甙类的成分，不能说明其含何种人参皂甙，所以一般不应作为首选的方法。不同剂型所加添加剂也互不相同，供试液的制备就不可能用同一种方法，如口服液或糖浆剂既是液体制剂，又含有较大量的糖，供试液的制备就不应完全照搬不加糖的固体剂型（如片剂），这时萃取方法固然不同，而且除糖也就成为供试液制备要考虑