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1、化学药物稳定性研究化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析的技术要求及案例分析-李李 眉眉药品的药品的稳定性稳定性是指原料药及制剂是指原料药及制剂在其全部储藏及使用期间在其全部储藏及使用期间,其物理、其物理、化学、生物学和微生物学的特性在化学、生物学和微生物学的特性在规定限度范围内所能保持的程度。规定限度范围内所能保持的程度。稳定性是药物的基本属性。稳定性是药物的基本属性。主要内容主要内容 (一一)稳定性研究目的及意义稳定性研究目的及意义;(二二)稳定性研究的基本内容和特点稳定性研究的基本内容和特点;(三三)稳定性研究的内在规律稳定性研究的内在规律;(四四)稳定性研究须关注的几个问题稳定性研究须

2、关注的几个问题;(五五)稳定性研究结果的评价稳定性研究结果的评价;(六六)常见问题分析常见问题分析 (一一)稳定性研究目的及意义稳定性研究目的及意义 通过对药品在不同条件（如通过对药品在不同条件（如温度、湿温度、湿度、光线、氧化等度、光线、氧化等）下主要质量指标随）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药时间变化的规律进行的科学研究，为药品的品的包装形式、保存条件的确定和有效包装形式、保存条件的确定和有效期的建立期的建立提供依据。提供依据。药学研究的主要内容之一。药品的药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。指标。制备工

3、艺研究质量研究稳定性研究药品(二二)稳定性研究的基本内容稳定性研究的基本内容和特点和特点 稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。不同角度系统、全面考察药品的稳定性。影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期留样试验长期留样试验 三种试验的比较三种试验的比较 时时 间间 条条 件件 目目 的的影响因素影响因素 10天天最为剧烈最为剧烈初步确定包装容器和初步确定包装容器和材料，估测加速与长材料，估测加速与长期留样应采用的温度期留样应采用的温度和湿度。和湿度。加速试验加速试验6个月个月较为剧烈较为剧烈初步评估正常条件下初

4、步评估正常条件下放置更长时间的稳定放置更长时间的稳定性。性。长期试验长期试验时间最长，时间最长，贯穿研究工贯穿研究工作的始终作的始终模拟上市产模拟上市产品的储存条品的储存条件件是是确定有效期、储存确定有效期、储存条件和包装材料的最条件和包装材料的最终依据。终依据。1.影响因素试验影响因素试验 新药新药:原料药和制剂均应进行该项试验，制原料药和制剂均应进行该项试验，制剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺设计过程中进行设计过程中进行;仿制药仿制药:鼓励研发企业进行制剂的影响因素考鼓励研发企业进行制剂的影响因素考察察;(1)影响因素试验的作用影响因素试验的作用 a.了

5、解药物固有的稳定性了解药物固有的稳定性原料药原料药-了解和获悉原料药对于了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息光、热、湿的稳定性信息 制剂制剂-了解原料药作成制剂后的了解原料药作成制剂后的稳定性稳定性 b.为处方工艺的筛选提供依据，验为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性可行性和稳定性 c.选择合理的包装材料和容器，确选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件定初步的贮藏条件 d.为加速试验和长期试验条件的为加速试验和长期试验条件的确定提供依据确定提供依据e.了解药物可能的降解途径和降解了解药物可能的降解途径和降解产物，为分

6、析方法的选择提供依据产物，为分析方法的选择提供依据 杂质鉴定分子式分子式:C34H38N4O6S2 推测是碱降解产物进一步氧化的产物推测是碱降解产物进一步氧化的产物 提示提示:处方工艺、包装材料、贮存条件等有待处方工艺、包装材料、贮存条件等有待改进改进实例实例.XXXX注射液注射液光照条件下光照条件下,稳定性差稳定性差,有关物质明显增有关物质明显增加加 表明表明-处方不合理处方不合理 需要增加稳定性的辅料需要增加稳定性的辅料 如如:EDTA钙钠络合剂钙钠络合剂 亚硫酸钠还原剂亚硫酸钠还原剂等等(2)(2)试验的一般要求试验的一般要求 典型的影响因素试验典型的影响因素试验:光照光照高温高温高湿高

7、湿其它：冻融试验、低温试验、氧化、其它：冻融试验、低温试验、氧化、pH影响等。影响等。原料药原料药:将一批供试品置适宜的开口容器中将一批供试品置适宜的开口容器中(量瓶或培养皿量瓶或培养皿),摊成摊成5mm厚的薄厚的薄层层,疏松原料药摊成疏松原料药摊成10mm厚的薄层厚的薄层,进行试验。进行试验。制剂制剂:-化学药物稳定性指导原则化学药物稳定性指导原则:对于口服固体制剂产品对于口服固体制剂产品,一般采用一般采用除去除去内包装内包装的最小制剂单位的最小制剂单位,分散为单层置适分散为单层置适宜的条件下进行。宜的条件下进行。-2010-2010版中国药典二部附录版中国药典二部附录:将供试品将供试品,如

8、片剂、胶囊剂、注射剂如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能打开不能打开瓶盖瓶盖,以保持严封的完整性以保持严封的完整性),),除去外包装除去外包装,置适宜的开口容器中进行。置适宜的开口容器中进行。光照试验光照试验 供试品放在装有日光灯的光照箱内供试品放在装有日光灯的光照箱内,于照度于照度 4500lux500lux下放置下放置10天，于天，于 第第5天和第天和第10 天取样。天取样。ICH Q1B规定样品总照度不低于规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于近紫外能量不低于 200w.hr/m2。高温试验高温试验 60下放置下放

9、置10天，于第天，于第5天和第天和第10天取天取样，检测评价指标。样，检测评价指标。若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在），则在40下同法进行试验。下同法进行试验。若若60无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行40试验。试验。ICH规定的试验温度为规定的试验温度为:高于加速试验高于加速试验温度温度10，如，如50、60进行。进行。高湿试验高湿试验 在在25、905RH下放置下放置10天，天，于第于第5天和第天和第10天取样，指标可包括吸湿天取样，指标可包括吸湿增重项。增重项。若吸湿增重若吸湿增重5%以上，则在以上，则在25、755%以下，同法进行试验以下，

10、同法进行试验;若吸湿增重若吸湿增重5%以下以下,且其他考察项目符合要求，则且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。不再进行此项试验。ICH规定的试验湿度为规定的试验湿度为:高于加速试验高于加速试验75%RH的湿度进行。的湿度进行。热循环（冻融）试验热循环（冻融）试验 对于一些特殊的药品，如温度变化可能对于一些特殊的药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，还需要通过热循环试验来验证其的药品，还需要通过热循环试验来验证其运输或使用过程中的稳定性。运输或使用过程中的稳定性。如：如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂

11、、难溶性药物的注射剂溶性药物的注射剂等。等。美美FDAFDA关于关于“稳定性指导原则稳定性指导原则草案草案”（19981998年年6 6月发表）月发表）对对于于易易发发生生物物相相分分离离、黏黏度度减减小小、沉沉淀淀或或聚聚集集的的药药品品需需通通过过热热循循环环实实验验来来验验证证其其运运输输或或使使用用过过程程中中的的稳稳定定性性。作作为为影影响响因因素素实实验验的的一一部部分分，应应模模拟拟药药品品在在运运输输与与使使用用过过程程中中可可能能碰碰到到的的温温度度条条件件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。下，循环考察上市包装的药品的稳定性。具体方法如下：具体方法如下：a.a.对对于于温温

12、度度变变化化范范围围在在冰冰点点以以上上的的药药品品，热热循循环环实实验验应应包包括括三三次次循循环环，每每次次循循环环应应在在2 288两两天天，然然后后在在4040加速条件下考察两天。加速条件下考察两天。b.b.对对于于可可能能暴暴露露于于冰冰点点以以下下的的药药品品，热热循循环环实实验验应应包包括括三三次次循循环环，每每次次循循环环应应在在-10-10-20-20两两天天，然然后后在在4040加速条件下考察两天。加速条件下考察两天。c.c.对对于于吸吸入入气气雾雾剂剂，推推荐荐的的热热循循环环实实验验包包括括一一天天内内进进行行三三到到四四次次六六小小时时的的循循环环，温温 度度 在在

13、冰冰 点点 以以 下下 和和 4040（757585%RH85%RH）之间，该实验需持续考察六周。之间，该实验需持续考察六周。d.d.对对于于冷冷冻冻保保存存的的药药品品，应应考考察察该该药药在在微微波波炉炉或或热热水水浴浴中中加加速速融融化化时时的的稳稳定定性，除非说明书中明确禁止如此操作。性，除非说明书中明确禁止如此操作。注意注意:关于低温和冻融试验两者之间的关于低温和冻融试验两者之间的关系关系-如果药品在运输、贮存或使用过程中温如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在度的变化范围在冰点以上冰点以上，一般进行低温，一般进行低温试验；试验；如果药品在运输、贮存或使用过程中温如果药品在

14、运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在度的变化范围在冰点以下冰点以下，一般进行冻融，一般进行冻融试验。试验。2.加速试验加速试验超常条件介于影响因素试验和长超常条件介于影响因素试验和长期试验条件之间期试验条件之间 通过加快市售包装中药品的化学或物理通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性变化速度来考察药品稳定性 新药申请以及已有国家标准品种的申请，新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需进行该项试验。均需进行该项试验。(1)试验的目的试验的目的a.通过加快市售包装中药品的化学或物通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度，考察药品的稳定性，为包装、理变化速度，考察药品的稳定性

15、，为包装、配送及贮存提供必要的资料。配送及贮存提供必要的资料。b.初步估测短时期内超过正常贮存条件初步估测短时期内超过正常贮存条件（如运输中可能出现的持续几天的高温）（如运输中可能出现的持续几天的高温）时对样品稳定性的影响。时对样品稳定性的影响。C.加速试验结果可以作为长期稳定试加速试验结果可以作为长期稳定试验验 的补充，估算在非加速条件下更长时的补充，估算在非加速条件下更长时间内的化学变化，为初步确定产品的有效间内的化学变化，为初步确定产品的有效期提供依据。期提供依据。(2)试验的一般要求试验的一般要求试验条件的确定试验条件的确定-根据影响因素试验、产品的稳根据影响因素试验、产品的稳定性特点

16、确定定性特点确定 模拟市售包装三批样品，比长期放置温度模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高至少高15的条件下进行。的条件下进行。一般可选择一般可选择402、755RH条条件下，进行件下，进行6个月试验，在试验期间第个月试验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样。个月末取样。对采用不可透过性包装的含有水性介对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂质的制剂(如如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等射剂等)-可不要求相对湿度可不要求相对湿度;对采用半通透性容器包装的制剂对采用半通透性容器包装的制剂(如如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等眼用制剂容器等)-应在应在402、25 5RH条件下条件下进行进行;乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等腾片及泡腾颗粒等-直接采用直接采用:302、655RH条条件下进行件下进行;对热敏感药物制剂对热敏感药物制剂,预计只能在冰箱预计只能在冰箱(48)内保持所有内保持所