1、化学名:2-乙酰氧基苯甲酸化学结构式:阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135140,易溶于乙醇,可溶于三氯甲烷、乙醚,微溶于水。合成路线如下:2扑炎痛的合成扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和对乙酰氨基酚(扑热息痛)经拼合原理制成,他既保留了原药的解热镇痛功能,又减少了原药的毒副作用,并有协同作用。适用于急、慢性风湿关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛及神经痛等。2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰氨基苯酯扑炎痛为白色结晶性粉末,我臭无味。mp.174178,不溶于水,微溶于乙醇,溶于三氯甲烷、丙酮。2.1乙酰水杨酸氯的制备2.2扑热息痛的中和2.3酯化拼合四、 物理常数名称分子量熔点溶解度/水溶
2、解度/醇2-乙酰氧基苯甲酸(阿司匹林)180.16135140微溶易溶对乙酰氨基酚(扑热息痛)151.06168172-2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰氨基苯酯(扑炎痛)329.09174178不溶五、 仪器与试剂1. 仪器圆底烧瓶100ml1个三颈瓶100ml、250ml各1个球形冷凝管温度计1001g烧杯250ml2个球形干燥器布氏漏斗搅拌机1台电热套1太水浴锅滴管、橡皮管若干2. 试剂水杨酸10g,醋酐14ml,浓硫酸5滴,乙醇30ml,吡啶2滴,阿司匹林10g,氯化亚砜5.5ml,对乙酰氨基酚10g,丙酮10ml,氢氧化钠若干,活性炭若干,无水氯化钙若干六、 实验装置图七、 实验步骤1. 阿司
3、匹林的合成1.1酯化在装有搅拌棒及球形冷凝器的100ml三颈瓶中,依次加入水杨酸10g,醋酐14ml,浓硫酸5滴。开动搅拌机,置于油浴加热,待浴温升至70时,维持反应30min。停止搅拌,稍冷,将反应液倒入150ml冷水中,继续搅拌,至阿司匹林全部洗出。抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干,得阿司匹林粗品。1.2精制将粗品置于有球形冷凝器的100ml圆底烧瓶中,加入30ml乙醇,于水浴上加热直至阿司匹林全部溶解,稍冷,加入活性炭回流脱色10min,趁热抽滤。将滤液慢慢加入75ml热水中,自然冷却至室温,析出白色晶体。带结晶完全析出后,抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干,置于红外灯下干燥(干燥温度不能超过60
4、),侧熔点,计算收率。2. 扑炎痛的合成2.1乙酰水杨酸酰氯的制备在干燥的100ml圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林10g,氯化亚砜5.5ml,迅速接上球形冷凝器(顶端富有氯化钙干燥管,干燥管连接导气管,导气管另一端通到水池)。置于油浴锅上慢慢加热至70(约1015min),维持油浴温度在702反应70min,冷却,加入无水丙酮10ml,将反应液倒入干燥的100ml滴液漏斗中,混合均匀,密封备用。2.2扑炎痛的制备在装有搅拌棒和温度计的250ml三颈瓶中,加入对乙酰氨基酚10g,水50ml。冰水浴冷至10左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.6g加20ml水配成,用滴管滴加)。滴加
5、完毕后,在812之间,在强烈搅拌下,慢慢滴加上一步制得的乙酰水杨酰氯的丙酮溶液(在20min左右滴完)。滴加完毕,调至pH10,控制温度在812之间继续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。2.3精制取粗品5g置于装有球形冷凝管的100ml圆底烧瓶中,加入10倍量(w/v)95%乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性炭脱色,加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗,抽滤瓶都应该预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。八、 结构确证1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振法。九
6、、 实验流程图一十、 实验结果1. 产品收率产品阿司匹林扑炎痛理论产量:13g5g实际产量:12.49g1.68g产率:96.07%.33.6%2. 熔点测量理论熔点135140174178产物熔点1361703. 薄层层析TLC距离Rf值氯仿:甲醇6:18:10:1粗品阿司匹林2.550.702.300.611.650.492粗品扑炎痛2.850.782.600.692.053精品扑炎痛2.800.832.100.62溶剂3.651.03.753.354. 高效液相色谱的测定用面积归一法测定阿司匹林精品的纯度为97.077%,见附表一。5. 红外光谱见附表三。6. 核磁共振氢谱见附表二。一十
7、一、 思考题1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?是否可以不加?为什么?答:浓硫酸起脱水催化的作用,强酸破坏邻羧基苯酚的分子间氢键促进反应进行,不可不加。2. 本反应可能发生哪些副反应?产物是哪些副产物?有邻羧基苯酚在浓硫酸的作用下发生分子间脱水和分子内脱水反应。3. 阿司匹林精制选择溶剂依据的是什么原理?为何滤液要自然冷却?依据相似相溶原理。水杨酸的共聚物的溶解性低,自然冷却能形成较大的晶体,利于过滤;冷却过快则生成微小晶体不便过滤。4. 乙酰水杨酰氯的制备,操作色应该注意什么?氯化亚砜遇水剧烈分解生成氯化氢等有害气体,实验过程应全程无水。5. 扑炎痛的制备为什么要采用先制备乙酰氨基酚
8、钠再与乙酰水杨酰氯进行酯化?直接反应生成氯化氢会使产物水解,故而要转成钠盐。6. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义?酯化反应使药物的作用位置避开了胃肠道,转到有酯酶的细胞中,既避免胃酸对药物的影响,也避免了药物对胃肠道的毒性,能很大程度提高药效,降低毒副作用。一十二、 参考文献1耿洪业,王少华实用治疗药物学M北京:人民卫生出版社1997:3562 王文静,吕玮,卢泽贝诺酯的合成J河南大学学报:医学版,2006,25(1):39423韦正友,郭荷民,黄勤安主编.医学有机化学实验教程.安徽科学技术出版社,2007.1. p101页4刘抚梅. 药物化学M. 北京:中国医药科技出版社,2003:376-3785计志忠. 化学制药工艺学M. 北京:中国医药科技出版社,2003:88-89.
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