清洁验证.ppt

1、深圳九新药业深圳九新药业有限公司清洁验证清洁验证徐影徐影 2022年10月26日讲座内容清洁验证目的法规要求什么要求清洁验证了解清洁过程方案内容标准样本类型测试方法类型与问题十月 26,20222清洁验证目的提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。3法规要求中国新版GMP:第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前

2、免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能 以 可 重 现 的、有 效 的 方 式 对 各 类 设 备 进 行 清 洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。十月 26,20224法规要求第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素十月

3、 26,20225欧盟法规清洁验证12.70 清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此遗留物可以在后续的精制过程中除去。12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。十月 26,2022612.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可

4、接受的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。12.73 取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备的设计和/或工艺限制(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。十月 26,2022712.74 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏

5、度来检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。十月 26,2022812.76 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不

6、能测定的小区域大致的污染程度。12.8 分析方法验证12.80 分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。十月 26,20229FDA的要求 在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：u 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程；u 必须建立书面的清洗方法验证通则；u 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间；u 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。FDA的要求u按上述验证计

7、划进行验证工作，记录验证结果。u 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。十月 26,202212什么需要验证一般来说只有对设备与产品接触的表面进行清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。一般来说在连续批次生产的情况下，无需在每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与方法应该被确立。PICS JUL 2004十月 26,202213什么需要验证:FDA“当清洁只用于同一产品的不同批次生产中（或在原料生产中同一中间体的不同批）时，公司只需要满足设备的“看的见的清洁”即可。这种批次间清洁工艺无需验

8、证.”FDA 清洁工艺的验证 1993年7月清洁验证的失败案例1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质，FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发现了副产物及降解物的证据。十月 26,202214监管要求最终的目标降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命十月 26,202215化学污染化学污染 ，如活性成分、产品、清洁剂残留，如活性成分、产品、清洁剂残留污染类别16物理污染，如机械杂质、外来异物物理污

9、染，如机械杂质、外来异物污染类别17微生物污染微生物污染特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料污染类别1819污染控制厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测 设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程人员：更衣、清洁和人流人员：更衣、清洁和人流物料和废物流向物料和废物流向20清洁等级不同产品的批次之间不同产品的批次之间 Product residue 产品残留产品残留 Cleaning agents residue,if applicable 清洁剂残留

10、（如适用）清洁剂残留（如适用）同一产品的批次之间同一产品的批次之间 Cleaning agents residue,if applicable 清洁剂残留（如适用）清洁剂残留（如适用）Degradants 降解物降解物清洗方法手工清洗*由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗自动清洗*由自动控制对容器及管道进行高压冲洗直至干燥的清洗半自动清洗*结合以上两者的清洗过程十月 26,202221清洁需注意的要点清洁速率同流速的关系清洁速率流速层流湍流湍流公式：NRe=VD/其中：V：流速D：特征距离（管子/管道直径）：流体密度：动态流体粘度管子或管道：如果NRe2000如果NRe4000层流湍流清洁需

11、注意的要点 湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率；盲管和垂直管道中的清洁液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）；在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D20200.52BFreely soluble22501000010100.53CFreely soluble1000400010100.254DFreely soluble50040003.84.70.55EFreely soluble2000120004.263.840.756FFreely soluble20006000202017GFreely soluble100060002.763.900.

12、5十月 26,202255选择MTDD的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值选择LD50的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值选择最小的批量值最终选择：0.16十月 26,202256清洁剂的限定值 清洁剂的组分不应该具有治疗作用 为了确定清洁剂的安全性，各家公司经常采用唯一可知的清洁力活力的指标-LD50 LD50 根据动物模型的不同(e.g.,大鼠,几内亚猪,小鼠等)以及给药方法的不同(e.g.,口服,外用,静脉注射,i.p.,皮下等）由于我们希望保证残余量对于使用下一剂药物的患者是安全的，我们不能直接引用LD50的数据。因而大部分公司首先计算ADI（可接受的每日摄入）或NOEL（无观

13、察效应水平）这两个值 NOEL或ADI公式的形式与药理学特性限定值的形式相同清洁剂的限定值NOEL，根据大鼠口服给药的LD50得出的典型公式为：NOEL=LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4)x 70 kg转换因子与安全因子将大鼠口服的 LD50 转换为人体的NOEL注意:安全因子可以防范:个体反应差异,因剂量/应答曲线变异而可能造成的最坏情况，以及使得未观察到的效应被外显出来。平均成人体重 注意:可能更安全的方法是采用儿童体重或不考虑，尽管前文所述的安全因子被更多认为已经可以弥补这一问题。Ref:Doursan and Stara,J.Regulatory Toxicology

14、and Pharmacology ,3,224-238,1983.Other Refs:D.W.Layton,et al.,J.Regulatory Toxicology and Pharmacology ,7,96 1987.Doursan,Toxicology ,Vol.1,No.1,pp.35-48,1986.Doursan,Toxicology and Industrial Health ,Vol.4,No.4,pp.23-33,1985.清洁剂的限定值采用NOEL的全部公式为：Resultx Rinse or Diluent VolumeSurface Areax Recovery(

15、decimal)LD50 mg/kg x(5.6 x 10-4)x 70 kg x BatchNP1xSizexDoseNPSFoptSampled 大部分公司仍执行1/1000的安全因子；就像基于治疗剂量的公式一样，尽管计算出的值是“可接受”的，这并不意味着你希望下一名患者摄入该剂量。采用的安全因子的数值经常会由公司慎重决定，并且取决于生产环境的危险因素，可能受到污染的产品的风险以及残留物的性质。第6模块 限定值第 34页清洁剂残留可接受限度清洁剂残留的可接受标准一般对最终淋洗水取样分析清洁剂和溶剂的总残留，瞬息的分析方法如下：TOC（总有机碳）1010-6 紫外分光光度法吸光度0.05，波

16、长范围210-360nm限度和接受标准十月 26,202261 微生物残留可接受标准 清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行；棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样；淋洗液法：取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。应该考虑何种微生物残余物，何时考虑?如果您的最终产品，根据产品规格，需要限制生物负荷与内毒素，清洁验证则必须包括这两项 生物负荷包括细菌，酵母菌与霉菌。它们可以在水系统与环境中出现，可能由原材料，设备与人员产生。内毒素是一种脂多糖，见于葛兰氏阴性细菌的细胞膜；当细菌死亡时释放，进入血液循环时会引起患者发热。第6模块 限定值第 36页微生物与内毒素污染的特征是什么?生物负荷是由活体生物造成的，内毒素由活体系统产生，所以致热源负荷与生物负荷水平主要取决于环境条件 设备是干燥，覆盖并密闭的吗?环境是否为无菌环境或至少清洁生产区域以减少活体/非活体微粒水平，并对温度与相对湿度进行控制？（对于生产与清洁设备储存都适用）环境条件由于四季更替会产生多大的变化？就像环境监测一样，生物负荷与致热源评估不是一次性行为 推荐做法是，应该对生物与内毒素负荷水平进行监测，设定警报与行动值，并且在每一次超