第22章流行性感冒聂绍发Word文件下载.docx

1、图22-1 流感病毒结构二、 抗原变异流感病毒不断引起流感流行，主要是其HA和NA的抗原性容易发生变异所致，其中以甲型流感病毒的抗原变异最容易发生，它同流感的世界性大流行密切相关。乙型病毒变异性较弱，丙型病毒抗原相对稳定。抗原变异幅度的大小直接影响流感流行的规模。（一）变异种类1. 抗原漂移 抗原漂移（antigenic drift）是指流感病毒亚型内部经常发生的小幅度的变异，属于量变。这种漂移是不定向的，HA和NA的抗原漂移是独立进行的。漂移的结果往往引起流感局部的中、小型的流行。2. 抗原转换 抗原转换（antigenic shift）是指流感病毒抗原变异幅度大，形成的新亚型即新毒株的HA

2、和/或NA与前次流行株不同，是抗原的质变。如H1N1转换成H2N2，H2N2转换成H3N2等，转换的结果常引起流感的世界性大流行。（二）变异机理目前认为抗原漂移的主要原因是病毒抗原基因的突变及宿主对病毒选择作用的结果。而抗原转换的机理主要是病毒株表面抗原发生一种或两种变异，形成新的亚型，从而导致新型流感大流行。1. 基因突变（gene mutation） 流感病毒在其传播过程中自然发生的突变称为自然突变（natural mutation）。2. 基因重配（gene reassortment） 分子流行病学的证据表明，两种不同亚型的人流感病毒之间或人流感病毒与动物流感病毒之间基因片段的重配是导致

3、流感抗原转换的重要原因。如1957年出现的H2N2亚型毒株，3个基因节段（HA、NA、PB1）来自禽的流感病毒，其余5个基因节段来自人的H1N1亚型毒株，表明该亚型毒株由禽流感病毒与当地人群中流行的H1N1亚型毒株通过基因重配产生。1968年出现的H3N2型流感病毒是由H2N2型与一株鸭流感病毒重配产生。1988年以来从人群中分离到的13株H1N2新亚型毒株是由当时在人群中流行的H3N2和H1N1两种亚型病毒基因重配而产生的。三、 分类根据流感病毒NP和M1抗原特异性及其基因特性的不同，分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。这不仅反映了病毒被发现的时间顺序，而且反映了其对人类的危害程度。甲型抗

4、原变异性最强，常引起世界性大流行；乙型变异性较弱，可引起中、小型流行或局部暴发；丙型的抗原性比较稳定，多引起婴幼儿和成人散发病例。根据甲型流感病毒HA和NA抗原结构及基因特性不同可将其分为若干亚型，HA有16个亚型（H1H16），NA有9个亚型（N1N9）。流感病毒的编码蛋白见表22-1。表22-1 流感病毒基因片段及所编码蛋白基因节段编码蛋白蛋白功能1PB2多聚酶成分2PB13PA4HA血凝素，为病毒粘附蛋白、融合蛋白，是中和抗体的靶位5NP核衣壳6NA神经氨酸酶，水解唾液酸并促进病毒释放7M1基质蛋白，为结构蛋白，与核衣壳和包膜作用促进装配M2膜蛋白，有离子通道功能8NS1非结构蛋白，抑制

5、细胞mRNA的翻译NS2非结构蛋白，功能不清 （贾文祥 2005）1980年WHO对流感病毒提出了新的分类与命名方法，甲型流感病毒的命名内容和顺序是：型别/宿主/分离地点/毒株编号/分离年代（血凝素抗原亚型和神经氨酸酶抗原亚型）。宿主如果是人则省略不写，其他宿主必须注明。如马甲型流感病毒的全称为A/equine/Miami/1/63（H3N8），1997年香港分离的禽流感毒株命名为A/Hong Kong/156/97（H5N1）。乙型和丙型流感病毒由于没有HA和NA亚型的划分，故后面不加注明，如乙/沪防/1/77。四、 致病力（一）抵抗力流感病毒对热敏感，5630分钟、1001分钟即可将其灭活

6、，在04可存活数周，在-70可存活数年，冷冻干燥后可长期保存。干燥、日光、紫外线及通风等都不利于它的存活，对乙醚、乙醇、甲醛、丙酮、氯仿等均敏感。不耐酸，最适pH为7.08.0，在pH为3.0以下或10.0以上感染力很快被破坏。一般抗生素对流感病毒无效。（二）致病性甲型流感病毒不仅可以感染人类，还可感染多种动物，特别是禽类以及猪、马、牛、狗、海豹、水貂和鲸等。感染后常引起发热，呼吸道感染及中毒症状，可并发肺炎和心肌炎等。老年人往往症状严重可引起死亡，孕妇则易导致流产。乙型流感病毒主要感染人，猪血清中可查出乙型流感病毒抗体，目前已经从海豹中分离到了。丙型流感病毒可感染人和猪，但致病性较弱。五、

7、免疫力（一）体液免疫1. 血凝素抗体 HA是流感病毒的主要抗原，HA抗体是主要的保护性抗体。HA抗体能结合并覆盖病毒的吸附位点，从而使流感病毒降低或失去吸附细胞的能力，因此能中和病毒。人感染病毒后47天在呼吸道分泌物和血清中即可检出HA抗体，IgM和IgA分别在2周内可达峰值，此后逐渐下降，而IgG则逐渐升高，48周内达到峰值，若无再次抗原刺激，至少可维持23年。若经同一亚型的不同变异株反复多次感染（隐性或显形感染）后，则抗体滴度逐步升高并可维持多年。HA抗体具有株特异性，随着抗原漂移，其保护性减弱。2. 神经氨酸酶抗体 NA抗体不能中和病毒感染，但它能抑制病毒从感染细胞表面释放再感染其他细胞

8、，减少了病毒的增殖和扩散。其结果是在个体方面由于病毒繁殖量降低而使隐性感染和轻型病人增多。在群体方面由于排毒量少，限制了病毒在人群中的传播。3. 核蛋白抗体 流感病毒感染后可产生NP和MP，两者均为型特异性抗体，没有保护作用。NP抗体只有感染发病后才增加，一般认为一个月后下降，因此，它的增高可作为新近感染的标志。（二）细胞免疫研究结果表明，感染后2至3周，外周血出现细胞毒性T细胞（CTL）介导的细胞毒作用，在6个月后恢复正常。该细胞能识别NA和NP抗原。另外，辅助T细胞（TH）受病毒抗原的诱导，产生亚型特异性和型特异性的细胞群，对抗体的产生及CTL介导的免疫应答都有重要作用。（三）局部免疫流感

9、病人在发病后4至7天，鼻分泌物中出现特异性中和抗体分泌性IgA，2周后达高峰，持续大约3月，其主要作用是在局部形成第一道防线，对预防流感有重要意义。第二节 流行特征（一）流行概况1. 全球流行概况流感流行史，公元前412年希腊就有记载，最早的世界性大流行发生于1580年。但直至1957年亚洲甲2型流行时才真正对大流行进行详细研究。随后，应用血清学方法和近代的分子生物学方法对过去的流感流行进行了追溯研究。1819世纪曾有7次世界性大流行。20世纪发生了3次世界性大流行，第一次大流行于1918年1月始于美国东部，是由猪型（Hsw1N1）流感病毒引起，病毒株被命名为A/South Carolina/

10、1/18（H1N1）；第二次是1957年2月始于我国贵州西部，流行毒株为A/Asai/57（H2N2）；第三次是1968年7月始于我国香港地区此次新分离的病毒为H3N2，又称为甲3型或香港型。1977年5月在我国丹东、鞍山和天津等地重新出现了甲1型（H1N1），随后迅速传遍全球，但没有引起大流行。本次流行分离的毒株，经鉴定属甲l型（H1N1），其抗原性与核酸序列均与1950年的旧甲l型FW/l/50株非常相似，因此定名为新甲1型。全球流感流行具有以下几大特征：（1） 4次新亚型的出现有3次起源于我国，其机制有待探讨。（2） 大流行期间，流感的发病率高，传播速度快。（3） 多数情况下，新的亚型出

11、现以后，旧的亚型即不再在人群中流行。但新甲l型出现以后，甲3型仍然存在，没有见到新旧亚型取代的现象。到目前为止，我国和全世界仍都处于H3N2和新H1N1在人群中并存的局面，其发展趋势如何，仍在密切注视之中。2. 我国近50多年来的流行概况自1953年以来，我国发生的中等以上流感流行和病毒变异情况与世界流感流行相似，相继出现了H2N2、H3N2和新H1N1三个新亚型的流行。纵观1953年以来我国的流感流行情况，发生大、中、小规模流行共17次（表22-2），从表中可以看出我国流感流行具有以下几大特点： （1） 流行仍以甲型为主，17次流行中有15次为甲型流感，另有2次中、小规模的乙型流感。丙型流感

12、病毒曾在上海、兰州及北京等地的散发病例中分离出来，但从未引起流行。（2） 新亚型出现后，则流行广泛，发病率高，且不同地区和不同人群的发病一致；而在抗原漂移阶段，亚型内出现的新变种仅能引起中、小规模的流行。（3） 无论是新亚型出现，还是抗原漂移后亚型内出现的新变种，国内流行毒株的抗原性与国外流行的基本一致。说明亚型内的变异株同样可传播到全世界，只不过由于人群免疫屏障的阻力，传播较慢，流行规模较小。（4） 自1977年H1N1再现后，H3N2与H1N1在人群中共存。提示过去已消失的亚型可以再现，新旧亚型的替代不是必然的，是可以共存的。但不同时间、不同地区和人群中的流行优势毒株可不同（见表22-2）

13、。表22-2 19531999年我国流感流行情况与病毒型别（李立明 2003）（5） 流感流行北方重于南方，而且北方有明显的冬春季节性高峰，主要侵袭对象为青少年和婴幼儿。（6） 病原上表现出乙型病毒株活动增强，而甲型病毒株活力相对减弱的趋势。如在20世纪70年代各地分离的毒株中，90%以上是甲型，而到90年代，甲型的比例降至50%60%。从1990年至2001年我国145个流感监测点发病报告看，未见明显的流行周期（图22-2）。图22-2 19902001年我国145个疾病监测点流感报告发病率（二）流行分布1. 时间分布（1） 季节性 在温带和寒温带地区，流行通常发生在冬春季，而在热带和亚热带

14、地区，则更多是在夏季流行。大流行时，季节性不明显。（2） 周期性 由于甲型流感病毒抗原的易变性，人类对流感免疫的不持久性及流感疫苗效果的有限性，致使流感流行呈现周期性，一般34年一次小流行，1015年一次大流行，但1977年后这种周期性并不明显。这种周期性流行与亚型病毒变异及人群免疫水平有关。乙、丙型周期性不明显。但从我国1990年2001年流感监测看其发病率有所波动（图22-2），但并未出现流感的大流行。追溯到近30年我国亦没有出现流感的大流行，其原因尚待探讨。（3） 长期变异 流感的长期变异主要表现在抗原的转变，其结果往往导致世界性大流行。（4） 暴发 由于流感的传播途径容易实现，因此极易

15、发生暴发。2. 人群分布流感发病率在男女之间没有差异，在各年龄组之间，以615岁为最高，一般流行时，年龄越大，发病率越低。从职业看，服务行业、学生和工人的发病率较高，一般居民及农民的发病率较低。一些抵抗力较低的老年人感染流感后往往使病情加重，甚至导致死亡。流感的人群分布特征主要受人群免疫力水平及接触机会这两个因素的影响。3. 地区分布流感在世界各地均可发生，但各地之间的发病率可存在较大差异。这种地区分布的差异与病毒抗原的变异、人群密集程度、交往频度、传染源数量、人群免疫状况及防疫措施等有关。但一般总是先城市后农村，先平原后山区，沿交通线路发展。（三）超额死亡率超额死亡率是指由于流感流行所造成的

16、超过预期的死亡率，即超过相近的几个非流行年同期的平均死亡率的部分。由此计算出的绝对死亡数称为“超额死亡人数”。如重庆市1957 年3月流感流行期各种原因引起的死亡人数为2,522名，而1956年同期死亡人数为1,692名，超额830名，形成明显的超额死亡。由于流感直接导致的病死率很低，因此，超额死亡率能较准确地反映流感流行的严重程度。第三节 流行过程一、 传染源（一）病人和隐性感染者病人是主要的传染源。一般潜伏期末即有传染性，发病初期传染性最强，传染期约5天至7天。研究表明：排毒量和排毒时间与病情轻重呈正比关系，而且流感的某些症状有利于病毒的排出与扩散。因此，重症病例的排毒量大、时间长、传染性

17、强，作为传染源的意义最大。轻症病人虽然排毒量小、时间短，但因其活动范围大，其传染源的作用亦不能忽视。隐性感染者见于有部分免疫的人群中。隐性感染者虽无临床症状，但仍能短期排毒。抗原漂移阶段，人群对流感的免疫不完全，隐性感染者数量很多，加之活动不受限制，此时作为传染源的作用可能较大。学龄儿童是流感发病率最高的人群，并且易于将病毒从学校带回家中，造成流感的蔓延与扩散。因此常认为感染流感病毒的学龄儿童是使流感流行范围扩大的主要传染源。（二）动物传染源动物流感与人类流感关系密切。从猪中分离出的H3N2亚型及H1N1亚型均与当时在人群中流行的病毒抗原类似。多数学者认为，猪感染的流感病毒实际上是在人类流感病

18、毒流行时传染的。但也有学者认为，猪型流感病毒亦可感染人，1976年美国新泽西州军营士兵中发生猪流感（Hsw1N1）流行就是一个实例。猪可能是人流感病毒的一个贮存宿主，亦可能成为人流感病毒与禽流感病毒重组的场所。香港的禽流感流行提示鸡亦可作为传染源。最近的研究结果提示，野生的水栖鸟类可能是A型流感的最佳贮存宿主，在一定条件下，鸟群中的病毒通过猪作中间宿主又可传给人，并以此解释1957年消失的旧H1N1为何在1977年重现。二、 传播途径主要经空气飞沫传播。流感病人和隐性感染者的呼吸道分泌物中均有大量的流感病毒，随说话、咳嗽和打喷嚏喷出的飞沫散布在空气中，其传染性可保持30分钟。也有通过污染的食具

19、、茶杯或玩具而传播的证据。三、 人群易感性人对流感病毒普遍易感。男女之间易感性没有差别。新生儿因免疫功能尚未健全，加之母体通过胎盘传给新生儿的抗体又较少，因此新生儿的易感性高，感染后症状重，病死率高。老年人由于经历过各种亚型病毒的多次攻击，在免疫上得到强化，因而易感性一般较低。各型流感病毒之间无交叉免疫，不同亚型间仅有部分交叉免疫。四、 影响流行过程的因素流感在人群中流行既是生物学现象，又是社会学现象。其流行过程受自然因素与社会因素的影响。（一）自然因素对流感流行的影响1. 温度和湿度 在低温高湿的条件下，一方面使排入外界的病毒存活期延长，感染人的机会增加；另一方面，在寒冷的刺激下，人的上呼吸

20、道粘膜的抵抗力下降，因而有利于流感的流行。2. 自然灾害 在自然灾害（如洪灾、地震等）发生时，灾民的生活条件恶化，抵抗力下降，也易导致流感的流行。（二）社会因素对流感流行的影响社会因素主要指人口密度与居住环境对流感流行的影响。同其他呼吸道传染病一样，人口密度大、居住拥挤，增加了人与人之间接触的机会，使流感的传播易于实现。从我国流感流行规律看，多数暴发发生在城市。当病毒抗原转变，新的亚型出现时，大流行的第一波往往也是发生在城市。第四节 预防策略与措施流感是一个世界性问题，目前尚缺乏有效控制流行的措施，一旦出现新的亚型，各国都难幸免。目前防制流感的措施仅以降低发病率和死亡率为目的。防制措施主要有下

21、列几个方面，但重点是疫情监测和反复接种。一、 流感的流行病学调查流感的流行病学调查除遵循流行病学调查的一般原则外，依据流感流行的特点，应特别注意下述原则与方法。1. 注意研究样本 由于流感在不同时间和地区上不是均匀发生的，其流行强度差异较大，因此，当对从不同地区不同研究样本得来的资料进行综合分析时应特别注意，差异较大时应分别描述，研究单位宜小不宜大。2. 临床病例的确诊 在流感研究中，首先是要确认所发现的急性呼吸道疾病是否由流感病毒引起。由于流感病毒分离的阳性率不高，且临床上流感与普通感冒难以区分，因此，无论在平时对流感的监测，还是对流感流行的诊断均须注意要有明确的诊断依据。目前在病原学诊断方

22、面，除了病毒分离以外，反向PCR诊断流感病毒感染的阳性率较病毒培养高，且能明确其基因型和亚型；应用酶免疫分析法（enzyme immunoassays）设备简单、出结果快，其灵敏度和特异度亦能达到病毒分离的水平；应用过氧化物酶抗过氧化物酶（PA）标记的亚型特异性的单克隆抗体可快速检测并准确对流感病毒进行分型，可用于流行病学调查；血清学方面，常用血凝抑制法测定EIA抗体，单克隆免疫酶试验可检测上呼吸道的SIgA；核蛋白抗体的增高，亦可作为新近感染的证据。血清学检测不但可诊断目前的流行，而且可对过去的流行进行追溯性诊断。3. 减少错误分类 疫苗效果考核时，为减少非流感病例误诊为流感而造成的错误分类

23、，首先是要求该类研究应在流行季节进行，观察期限限定在流行高峰期；第二是要用严格的标准来测量结果，最好有实验室检查的证据；另外要求有同期的平行对照，最好采用随机和双盲方法。二、 疫情监测1997年香港发生禽流感（H5N1）病毒感染人事件后，中国政府更加重视流感的监测防治工作。中国是全球流感监测的重要哨点，从2000年开始，卫生部与WHO开展流感监测合作项目，分三批在全国23个省区设立了流感监测点（图22-3），并将逐步建立全国或大部分地区流感监测网络，摸清我国流感的流行现状、流行规律和毒株变异的基本情况，从而为流感的预防及控制策略提供科学依据与决策手段。每个省份分别选择呼吸道门诊就诊量较大的一所

24、儿童医院和一所综合性医院作为监测医院进行流感样病例监测和流感病毒的分离。主要由中国疾病预防控制中心、12个南方省份疾病预防控制中心、11个北方省份疾病预防控制中心和47所监测医院共同承担。我国每年分四次向WHO流感协作中心（美国CDC、日本NIID）提供一定数量流感毒株，用于流感疫苗株的推荐，为全球的流感监测和防治工作做出一定的贡献。（一）流感监测目的1. 掌握疫情动态，流行规律及早发现疫情；2. 掌握流感病毒的分布和变异情况；3. 掌握人群免疫水平变化情况；4. 评价疫苗效果；5. 为流感流行趋势的预测、预警和制定防制措施提供科学依据；6. 不断筛选新的疫苗代表株。（二）监测内容1. 疫情监

25、测 早期发现疫情是有效采取防治措施的基础。我国自1957年起规定流感为法定报告的传染病，但各地疫情报告不及时和漏报的情况仍很普遍。因此，一方面要加强疫情报告的管理；另一方面，分析疫情资料时要考虑漏报的可能性。由于流感的临床确诊比较困难，其发病或死亡数字难直接确切掌握，所以许多国家多采用间接的替代指标，如以流感样病例，或流感与肺炎死亡率来监测流感的流行。我国在多个省份开展了流感的疫情监测（图22-3）。目前国内外有人在“哨点医院”的门诊和急诊室设立疫情监测点，逐日登记和统计疑似流感病例。实践证明，该法不仅有效，而且有利于早期发现疫情。世界各国的疫情都要求按时上报WHO，WHO根据流行情况及时发布

26、疫情通报。图22-3 中国流感监测项目省份分布 2. 病原学监测 流感的病原学监测是预测、预防流感的重要措施。为此，WHO设立了四个国际流感协作中心，并与许多国家流感中心直接联系。我国于1957年成立了国家流感中心，并建立了遍布全国的以实验室为基础的监测系统，其工作重点是分离鉴定病毒、抗原变异分析和人群免疫状况调查。目前病原学监测除了常规方法外，以病毒核酸和蛋白质分析技术为主的分子生物学方法对监测流感病毒的变异及其起源有重要作用。流感监测的目的是要及时对流感流行形势做出估计、预测，以便提前做好防治准备。流感预测所需的资料主要有：（1） 当前国内外的流行动态；（2） 当前病毒变异的阶段及变异动向

27、；（3） 当地历年的流行资料；（4） 当地人群的免疫水平。一般情况下，人们根据上述资料即可作出初步预测，亦可应用数学模型做定量预测。三、 流感疫苗疫苗接种通常是预防呼吸道传染病的重要措施。由于流感病毒变异较快，疫苗制备的速度赶不上病毒变异的速度，且流感病毒的免疫常具有株的特异性，因此，流感疫苗的效果至今仍不十分理想，一般只能降低发病率，而不能控制流行。WHO认为，减少流感危害的主要措施是采用疫苗进行免疫预防，另外使用特异性抗流感病毒药物进行化学预防或治疗也是重要的辅助措施。对高危人群接种流感疫苗是目前公认预防流感最有效的方法。每年在流感流行季节之前对易发生并发症的高危人群进行免疫接种是减少流感

28、危害预防流感及其严重并发症、减轻流感疾病负担的最有效方法。在我国实施流感免疫接种策略的主要目的是保护接种者不患流感或减轻流感症状、降低超额住院率和死亡率。我国现阶段使用的流感疫苗含三株病毒：甲1、甲3、乙型，我国以及大多数其他国家使用的灭活疫苗由高度纯化的在鸡胚中生长的病毒灭活后制成的，可制备成全病毒疫苗、裂解疫苗、亚单位疫苗。（一）疫苗种类1. 灭活疫苗 流感灭活疫苗因其副反应小，包括的病毒型较全，免疫效果较稳定而被普遍接受。全病毒疫苗只能用于12岁以上者，对12岁以下者可能引起发热反应；而亚单位疫苗可用于6个月以上儿童及成人。2. 活疫苗 减毒活疫苗常以滴鼻法接种，方法简单容易推广，能同时引起鼻粘膜抗体和血清抗体升高；其缺点是对老人和小孩的副反应稍强。减毒活疫苗的制备目前采用重组法，即将流行毒株的HA和NA基因与母株（冷适应株）重组，构成冷适应重组株（CR）。目前H3N2，H1N1和B型均有