仿制药研发流程教学教材Word文档格式.docx

1、包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。 此项工作可放缓。（三） 处方工艺研究1、 原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）：确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验；出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值；液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。2、 处方工艺摸索2.1 辅料相容性试验（1）口服固体制剂：通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时

2、：若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下，可不做此试验；若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法:选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到原研药的

3、处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。重点考察性状、含量、有关物质等。 （2）液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。2.2 处方筛选（一般采用单因素试验的方法，必要时候可采用正交法）通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。（1）固体口服制剂：先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂基本性能（如口服

4、固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等）为指标进行初步筛选。选出两到三个基本性能合格的处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定，基本上选用主药敏感的因素即可！不要求全部因素都做。初步确定处方工艺。（2）液体制剂：根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。对于防腐剂的用量，若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药的用量。若没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低

5、有效量。具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比的浓度。例如X的常规用量为0.2%1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。选出一至两个基本性能合格的处方样品，与原研进行影响因素试验，实验项目可适当简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。3、 初步验证工艺3.1 三批小试用拟定的处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。3.2 样品检验检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准

6、。产品合 格，确定处方工艺；产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。3.3 确定处方工艺在证实拟定处方工艺的可行性后，确定处方工艺。4、 中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此，要求上一阶段的工作必须扎实，检测结果必须准确无误。4.1 中试批量：根据法规要求和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左右，根据此重量来折算万片数；液体制剂也为10公斤左右。法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生产；所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产的1/10。

7、4.2 中试生产：用确定的工艺在车间生产三批中试产品；填写生产批记录。4.3 工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。（四） 质量研究在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。1、 质量研究项目的选择及方法初步确定可称为“质量标准草案的初步建立”，此项工作应在辅料相容性试验之前完成。1.1 遵循“就高不就低”的原则。结合所查询

8、的产品质量标准（原研标准、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查询？ ）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。1.2 若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为5%10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离

9、度、有效检出、精密度及重现性。无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。1.3 质量标准草案的初步建立。2、 质量标准的方法学验证具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。2.1 质量标准的初步验证（在中试之前完成）在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认

10、的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。出具三批小试样品的检验报告书。2.2 系统的方法学验证在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。验证项目（品种及剂型不

11、同检测项目不同）：性状；鉴别（理化鉴别和光谱鉴别）；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。 其中重点是有关物质和含量的方法学验证。有关物质验证的内容有：系统适用性：取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。有已知杂质并且杂质对照品可获得的：杂质对照品溶液连续进样的峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不大于

12、1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。专属性：空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。检测限与定量限：一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。线性范围： 一般做57个浓度，如 40%、60%、80%、100%、120%、150%（相对于自身对照浓度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。 若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取

13、已知杂质对照品另作线性关系试验（以定量限为起始浓度点），供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。精密度：包括重复性和中间精密度。重复性：6份供试品；中间精密度：不同时间、不同人员、不同仪器，6份供试品，与重复性试验的6个数据一起进行比较。溶液稳定性：准确度：一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替（自身对照，如1%对照，0.5%对照，0.

14、1%对照）。在做强制降解试验时，同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约510%），这样可以直观比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。关于强制降解试验中物料平衡的问题：首先，降解强度为5%10%左

15、右。有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。做峰纯度检查（二极管阵列检测），二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况（按具体品种而定）。计算方法：通过与正常样的总峰面积对比。建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进行对比，这样做出的结果才可靠。3）出具三批中试样品检验报告书。3、 质量对比研究（采用中试产品）质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。3.1 溶

16、出曲线对比研究：一般采用在四种溶出介质（如pH1.2、pH4.5、pH6.8和水）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f250）来比较原研药和仿制品的曲线相似性。（溶出介质的选择可参考谢沐风的文献）注意事项：用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内。计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（缓释80%以上）以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如

17、超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。3.2 杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。要求如下：a. 研制产品中的杂质种类和含量实测值均不高于参比制剂。b. 如果某一杂质含量高于参比制剂，须不高于标准限度（一般为原研药品的质量标

18、准限度）。c. 如果研制产品中含有参比制剂中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不超过鉴定限度，否则需进行杂质结构的鉴定，分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。3.3 检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：如果研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。4、 质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：4.1 可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。4.2 检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载

19、方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。4.3 限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。4.4 分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。（五） 稳定性研究（中试产品）1、 影响因素试验：取中试一批和参比制剂，除去内包装，分散为单层置适宜的条件下进行。一般包括高温（60或40度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿试验增加吸湿增重项。以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH

20、值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂、干混悬剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。2、 加速试验：取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15的条件下进行。一般可选择 402、RH755条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件 302、RH655同法进行 6个月试验。具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。关于稳定性试验对比研究，法规要求研制产品的稳定性不得低于已上市产品的稳定性。在通过强

21、制降解试验和影响因素试验的对比以后，对两者的稳定性有了一定程度的了解。若产品本身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进行对比。若产品本身就不稳定，建议参比制剂和三批中试制剂同步进行对比。3、 长期试验：长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。取三批中试样品在 252、RH6010条件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少

22、于6个月的长期稳定性研究资料。4、 中间条件试验305（若长期试验采用此条件，则可不再进行中间条件试验）。5、 稳定性研究结果的评价根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。另注意：包材相容性试验：包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可；对于液体制剂和半固体制剂，需考察包材材料中的成分（尤其是添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化（如力百汀塑化剂事件）。就公司现有条件来讲，这项是难点，只有通过与包材商的沟通，请包材商进行自我控制。备注：2013年2月6日，CDE发布了化学药物（原料药和制剂）稳定性

23、研究技术指导原则征求意见稿。（六） 药理毒理研究1）大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结。2）局部用制剂应在GLP实验室，根据品种需进行刺激性、过敏性、溶血性试验。如丙酸氟替卡松鼻喷剂需进行刺激性试验。（七） 申报资料的撰写、整理（稳定性试验完成后1个月内）1、 综述资料1）药品名称。2）证明性文件。需注意科技查新报告的委托查询，一般在稳定性试验中期委托查询。3）立题目的与依据（有国家局颁布的撰写技术指导原则，可以在查询资料后即可撰写）。4）对主要研究结果的总结及评价（有国家局颁布的撰写技术指导原则，可以

24、在进入稳定性考察后撰写）。5）药品说明书、起草说明及相关参考文献（根据原研药的说明书）。6）包装、标签设计样稿。2、 药学研究资料（附件2为715项）仿制药（六类），必须按照国家局颁布的CTD格式来撰写。其他类，推荐按CTD格式撰写。1） CTD格式申报主要研究信息汇总表2） CTD格式申报资料撰写要求3、 药理毒理研究资料16）药理毒理研究资料综述（根据相关技术指导原则）21）局部用制剂提交：过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。4、 临床试验资料28）国内外相关的临床试验资料综述。29）临床试验计划及研究方案。30）临

25、床研究者手册。31）知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32）临床试验报告。后两项为报生产时所需资料。（八） 申报临床及申报现场核查1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。（九） 临床研究固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；局部用制剂一般需做临床试验。（十） 申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。项目项目内容所需时间（一）产品信息调研质量标准、工艺处方等一周（二）前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购（可放置中试之前）一个月（三）处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺

26、摸索2.1辅料相容性试验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1三批小试3.2样品检验3.3确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1中试批量4.2中试生产4.3工艺验证两个月创新是时下非常流行的一个词，确实创新能力是相当重要的特别是对我们这种经营时尚饰品的小店，更应该勇于创新。在这方面我们是很欠缺的，故我们在小店经营的时候会遇到些困难，不过我们会克服困难，努力创新，把我们的小店经营好。据统计，上海国民经济持续快速增长。03全年就实现国内生产总值（GDP）6250.81亿元，按可比价格计算，比上年增长11.8%。第三产业的增速受非典影响而有所减缓，全年实现增加值3027.11亿元，增长8%，增幅比

27、上年下降2个百分点。半个月“碧芝自制饰品店”拥有丰富的不可替代的异国风采和吸引人的魅力，理由是如此的简单：世界是每一个国家和民族都有自己的饰品文化，将其汇集进行再组合可以无穷繁衍。300-400元 16 32%（四）质量研究质量研究项目的选择及方法初步确定二、大学生DIY手工艺制品消费分析2、质量标准的方法学验证质量标准的初步验证（在中试之前）系统的方法学验证（中试产品）3、质量对比研究据了解，百分之八十的饰品店都推出“DIY饰品”来吸引顾客，一方面顺应了年轻一代喜欢与众不同、标新立异的心理；另一方面，自制饰品价格相对较低，可以随时更新换代，也满足了年轻人“喜新厌旧”的需要，因而很受欢迎。4、质量标准的制定PS:消费者分析一周在上海， 随着轨道交通的发展，地铁商铺应运而生，并且在重要的商业圈已经形成一定的气候，投资经营地铁商铺逐渐成为一大热门。在人民广场地下“的美”购物中心，有一家DIY自制饰品店-“碧芝自制饰品店”。300-400元 16 32%中试产品后一个月（五）稳定性研究1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验4、中间条件试验5、稳定性研究结果的评价另：包材相容性试验与加速及长期同步6个月（六）药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品（七）申报资料的撰写、整理1、综述资料2、药学研究资料3、药理毒理研究资料4