易普利姆玛ipilimumab文档格式.docx

1、3）严重或危及生命不良反应，包括任何以下情况：A）结肠炎有腹痛，发热，肠梗阻，或腹膜征象；大便次数频（超过基线7次或更多），大便失禁，需要静脉水化超过24小时，胃肠道出血，和胃肠道穿孔。B）天冬氨酸转氨酶（AST）或天冬氨酸转氨酶（ALT） 正常上限5倍或总胆红素正常上限3倍C）史-约综合征，毒性表皮坏死，或皮疹合并全层厚皮肤溃疡，或坏死，大疱或出血表现。D）严重运动和感觉神经病变，格林巴利综合征，或重症肌无力。E）严重免疫介导反应累及任何器官系统（如，肾炎，肺炎，胰腺炎，非-感染心肌炎）F）免疫介导眼病对局部免疫抑制治疗无反应。2.3 配制和给药（1）不要摇振产品。（2）非肠道产品在给药前肉

2、眼观测有无颗粒物质和变色。如溶液云雾状，有明显变色，（溶液可能有浅黄色），或存在外来颗粒物除半透明至白色无定形颗粒遗弃小瓶。2.4 配制溶液（1）配制输注前允许小瓶放置在室温接近5分钟。（2）抽吸所需体积的YERVOY和转移至一个静脉输液袋内。（3）用0.9%氯化钠注射液, USP或5%葡萄糖注射液，USP稀释制备稀释溶液最终浓度范围从1 mg/mL至2 mg/mL。轻轻倒置混合稀释。（4）在冰箱贮存稀释溶液（2C至8C，36F至46F）不超过24小时或在室温（20C至25C，68F至77F）.（5）遗弃部分使用YERVOY小瓶或空小瓶。2.5 给药指导（1）YERVOY不要与其它药品混合，或

3、与其它产品输注给药。（2）每次给药后用0.9%氯化钠注射液，USP或0.5%葡萄糖注射液，USP冲洗静脉线。（3）历时90分钟经含无菌，无热源，低蛋白结合在线滤膜输注稀释的溶液。3 剂型和规格50 mg/10 mL （5 mg/mL）. 200 mg/40 mL （5 mg/mL）.4 禁忌证无。5 警告和注意事项由于T-细胞激活和增殖YERVOY可导致严重和致命性免疫介导不良反应。这些免疫介导反应可能累及任何器官系统；但是，最常见严重免疫介导不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎（包括毒性表皮坏死）、神经病变和内分泌病变。这些免疫介导反应大多数在治疗期间最初表现；但是，少数发生在终止YERVOY后

4、几周至几个月。对严重免疫介导反应永远终止YERVOY和开始全身高剂量皮质激素治疗。在基线时和每次给药前评估患者小肠结肠炎、皮炎、神经病变和内分泌病变体征和症状和评价临床化学包括肝功能检验和甲状腺功能试验。免疫介导不良反应：对严重反应永远终止。对中度免疫介导不良反应不给药直至返回基线，改善至轻度严重性，或完全解决，和患者正在接受低于7.5 mg泼尼松prednisone或等同物每天。对严重，持久，或复发性免疫介导反应给予全身高剂量皮质激素。（1）免疫介导肝炎：每次YERVOY给药前评价肝功能检验。（2）免疫介导内分泌病变：每次给药前监查甲状腺功能试验和临床化学。每次随访时对内分泌病变体征和症状评

5、价。需要时开始激素替代治疗。5.1 免疫介导小肠结肠炎研究1中，YERVOY-治疗患者中发生34例（7%）严重，危及生命，或致命性（超过基线7次或更多便腹泻，发热，肠梗阻，腹膜征象；35级）免疫介导小肠结肠炎；和在YERVOY-治疗患者中发生28例（5%）小肠结肠炎中度（腹泻超过基线达6次，腹痛，粪中粘液和血；2级）。跨越所有YERVOY-治疗患者（n=511），5例（1%）患者发生小肠穿孔，4例（0.8%）患者因并发症死亡，和26例（5%）患者因严重小肠结肠炎住院。有35级小肠结肠炎和有2级小肠结肠炎患者发作中位时间分别为开始用YERVOY后7.4周（范围1.613.4）和6.3周（范围0.

6、318.9）。有35级小肠结肠炎患者29例（85%）用高剂量（40 mg泼尼松等同物每天）皮质激素治疗，用中位剂量80 mg/day 的泼尼松或等同物；治疗中位时间为2.3周（范围直至13.9周）接着皮质激素逐渐撤药。有中度小肠结肠炎28患者中46%没有用全身皮质激素，29%用每天40 mg泼尼松或等同物中位时间5.1周，和25%在皮质激素撤药前被高剂量皮质激素治疗中位时间10天。对皮质激素反应不良的62例中度，严重，或危及生命免疫介导小肠结肠炎患者，其中5例（8%）给予英夫利昔单抗Infliximab。有35级小肠结肠炎34例患者中74%经历完全解决，3%经历改善至2级严重程度，和24%没有

7、改善。有2级小肠结肠炎28例患者中79%经历完全解决，11%改善，和11%无改善。监查患者小肠结肠炎体征和症状（例如腹泻，腹痛，粪中粘液和血，有或无发热）和肠穿孔（例如腹膜征象和肠梗阻）。有症状患者，除外感染病因而对持续或严重症状者考虑内窥镜评价。有严重小肠结肠炎患者永远终止YERVOY和开始全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物。在改善至1级或更轻时，开始逐渐撤小皮质激素和继续撤小至少经历一个月。在临床试验中，在有些患者中迅速撤小皮质激素导致复发或症状恶化。对中度小肠结肠炎不用YERVOY给药；给予抗-腹泻治疗而且，如持续一周以上，开始全身皮质激素剂量0.5 mg/kg/d

8、ay泼尼松或等同物。FDA建议：发生中度腹泻（46次/日，伴黏液血便或腹痛）时须停药，待症状减轻或消失后再重新用药；若症状持续1周，则须给予全身激素治疗（泼尼松0.5mg/（kgd）或等剂量其他激素类药物），待症状好转后，将泼尼松逐渐减量至7.5mg（或等剂量其他激素类药物），但可继续使用ipilimumab；如患者症状反复，泼尼松用量无法减至7.5mg，则须永远停用ipilimumab；若发生重度或重度以上的腹泻（7次/日，伴肠穿孔、肠梗阻或发热），也须永久停用此药。5.2 免疫介导肝炎研究1中，YERVOY-治疗患者中8例（2%）发生严重，危及生命，或致命性肝毒性（AST或ALT升高大于正

9、常上限5倍或总胆红素升高超过正常上限3倍；35级），有致命性肝衰竭0.2%和0.4% YERVOY-治疗患者住院。另外13例（2.5%）患者经受中度肝毒性表现为肝功能试验异常（AST或ALT升高超过2.5倍但不超过正常上限5倍或总胆红素升高大于1.5倍但不超过正常上限3倍；在所有患者基础病理学未确定但有某些情况下包括免疫介导肝炎。有活检证明的肝炎患者数不足不能描述此事件的临床过程特征。每次YERVOY给药前监查肝功能检验（肝转氨酶和胆红素水平）和评估患者肝毒性体征和症状。在有肝毒性患者中除外感染或恶性病因并增加监测肝功能试验的频数直至解决。35级肝毒性患者中永远终止YERVOY和给予全身皮质激

10、素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物。当肝功能检验显示持续改善或返回至基线，开始皮质激素逐渐减小和继续减小历时1个月。跨越对YERVOY临床发展计划，有持续严重肝炎不管高剂量皮质激素患者曾给予麦考酚酸酯mycophenolate治疗。有2级肝毒性患者中不给YERVOY。见剂量和给药方法（2.2）5.3 免疫介导皮炎研究1中，在13例（2.5%）YERVOY-治疗患者中发生严重，危及生命，或致命性免疫介导皮炎（如，史-约综合征，重症多形性红斑Stevens-Johnson syndrome，毒性表皮坏死，或皮疹并发全层厚度皮肤溃疡，或坏死性，大疱，或出血性表现；35级）。1例（0.2%

11、）患者死于毒性表皮坏死的结果和另一例患者严重皮炎需要 住院。有63例（12%）中度（2级）皮炎患者。中度，严重，或危及生命免疫介导皮炎发作中位时间为从开始YERVOY 至3.1周和范围至17.3周。7例（54%）YERVOY-治疗患者有严重皮炎接受高剂量皮质激素（中位剂量60 mg泼尼松/day或等同物）共至14.9周接着皮质激素逐渐减小。这些7例患者中6例完全解决；至解决时间范围至15.6周。63例中度皮炎患者中25例（40%）用全身皮质激素治疗（中位60 mg/day泼尼松或等同物）共中位2.1周，7例（11%）只用局部皮质激素治疗，和31例（49%）未接受全身或局部皮质激素。41例（70

12、%）有中度皮炎患者报道完全解决，7例（11%）改善至请（1级）严重程度，和12例（19%）报道无改善。监查患者皮炎体征和症状例如皮疹和瘙痒。除非已确定另外病因，皮炎体征或症状应被考虑免疫介导。有史-约综合征，毒性表皮坏死，或合并全层厚皮肤溃疡皮疹，或坏死，大疱，或出血表现患者永远终止YERVOY。给予全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物。当 皮炎被控制，逐渐减小皮质激素应至少经历为期1个月。有中度至严重体征和症状患者中不给YERVOY。对轻至中度皮炎，例如局部皮疹和瘙痒对症处理。如症状在1周内无改善给予局部或全身皮质激素。5.4 免疫介导肾病研究1中，报道一例致命性格林巴利

13、综合征Guillain-Barr syndrome和一例严重（3级）周围运动神经病变 。跨越YERVOY临床发展计划，报道重症肌无力和另外格林巴利综合征病例。监查运动和感觉神经病变症状例如单侧或双侧软弱，感觉变化，或感觉异常。严重神经病变患者永远终止YERVOY（干扰每天活动）例如格林巴利样综合征。当对处理严重神经病变适当开始药物干预。考虑开始全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物对严重神经病变。在有中度神经病变（不干扰每天活动）患者中不用YERVOY给药。5.5 免疫介导内分泌病变研究1中，在9例（1.8%）YERVOY-治疗患者发生严重至危及生命免疫介导内分泌病变（需要住

14、院，紧急医药干预，或干扰日常生活活动；34级）。所有9例患者有垂体机能减退和有些有另外同时内分泌病变例如肾上腺机能不全, 性机能减退，和甲状腺机能减退。6/9例患者因严重内分泌病变住院。12例（2.3%）患者发生中度内分泌病变（需要激素替代治疗或药物干预；2级）并由甲状腺机能低下，肾上腺机能不全, 垂体机能减退组成,和甲状腺机能亢进和Cushing氏综合征各一例。中度至严重免疫介导内分泌病变中位时间为11周和范围开始YERVOY后19.3周。21例中度至危及生命内分泌病变患者中, 17患者需要长期激素替代治疗包括, 最常用，肾上腺激素（n=10）和甲状腺激素（n=13）。监查患者垂体炎, 肾上

15、腺机能不全（包括肾上腺危象），和甲状腺亢进或低下临床特征和症状。患者可能有疲乏, 头痛，精神状态变化，腹痛，不寻常肠道习惯，和低血压，或与其它原因例如脑转移或所患疾病相似非特异性症状。除非已确定另外病因，应考虑内分泌病变的体征或症状是免疫介导。在开始治疗时，每次给药前和当根据症状临床指示时，监查甲状腺功能试验和临床化学。在有限数量患者中，通过影像学研究垂体腺放大诊断垂体炎。在症状性患者中不用YERVOY给药。开始全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物，和开始适当激素替代治疗。5.6 其它免疫介导不良反应，包括眼表现研究1中低于1% YERVOY-治疗患者见到以下临床意义免疫介

16、导不良反应：肾炎，肺炎，脑膜炎，心包炎，葡萄膜炎，虹膜炎。和溶血性贫血。跨越对YERVOY临床发展计划，还报道下列像免疫介导不良反应发生率低于1%：心肌炎，血管病变，颞动脉炎，血管炎，风湿性多肌痛, 结膜炎, 睑炎, 上巩膜炎, 巩膜炎, 白细胞破碎血管炎, 多形性红斑, 银屑病，胰腺炎，关节炎，和自身免疫性甲状腺炎。对有临床意义或严重免疫介导不良反应永远终止YERVOY。对严重免疫介导不良反应开始全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物。发生葡萄膜炎，虹膜炎，或上巩膜炎患者给予皮质激素眼滴液。对局部免疫抑制治疗无反应的免疫介导眼病永远终止YERVOY。6 不良反应在说明书的其

17、它节中更详细讨论以下不良反应：（1）免疫介导小肠结肠炎见警告和注意事项（5.1）.（2）免疫介导肝炎见警告和注意事项（5.2）.（3）免疫介导皮炎见警告和注意事项（5.3）.（4）免疫介导肾病见警告和注意事项（5.4）.（5）免疫介导内分泌病变见警告和注意事项（5.5）.（6）其它免疫介导不良反应,包括眼表现见警告和注意事项（5.6）.6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。临床开发计划除外活动性自身免疫病或为器官移植接受全身免疫抑制患者。一项随机化，双盲临床研究 （研究

18、1）评估在既往治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者静脉输注暴露YERVOY 3 mg/kg四剂 见临床研究（14）。 131例患者（中位年龄57岁，60%男性）接受单药YERVOY，380例患者（中位年龄56岁，61%男性）接受YERVOY 与研究gp100多肽疫苗（gp100），和132患者（中位年龄57岁，54%男性）单独接受gp100多肽疫苗。患者在研究中接受中位4剂（范围1至4剂）。10%患者因不良反应终止YERVOY。接受YERVOY 3 mg/kg患者最常见不良反应（5%）是疲乏，腹泻，瘙痒，皮疹，和结肠炎。表1：展示来自研究1，含YERVOY-组中发生至少5%患者而任何级别事件发生率

19、至少比对照gp100组增多5%和35级事件法身率至少超过对照组1%的择选不良反应。 表2 展示来自研究1每-患者严重，危及生命，或致命性免疫介导不良反应的发生率。跨越临床研究用YERVOY剂量范围从0.3至10 mg/kg，还报道下列不良反应（发生率低于1%除非注明）：荨麻疹（2%），肠道溃疡，食道炎，急性呼吸窘迫综合征，急性呼吸窘迫综合征，和输注反应。根据对黑色素瘤整个临床计划中经验，发生率和小肠结肠炎和肝炎的严重程度表现剂量依赖性。6.2 免疫原性在临床研究中，1024例可评价患者基于电化学发光（ECL）分析对ipilimumab结合抗体检出阳性率为1.1%。存在ipilimumab时此分

20、析检测抗-ipilimumab抗体受很大限制，未报道这些11患者的输注-相关或围-输注反应与超敏性或过敏反应一致性，也未报道是检出对ipilimumab中和抗体。因为ipilimumab谷水平干扰ECL分析结果，在有最低谷水平剂量队列中进行子组分析。在此分析中，58例可评价患者中6.9%用0.3 mg/kg剂量治疗，对ipilimumab抗体结合检出阳性。免疫原性分析结果高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品采集，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。由于这些理由，比较对YERVOY抗体的发生率与对其它产品抗体发生率可能是误导。7 药物相互作用未曾用YERVOY 进行正

21、式的药物-药物相互作用研究。8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别在妊娠妇女中无YERVOY的适当和对照良好研究。只有潜在效益合理胜于对胎儿潜在风险时才使用YERVOY。在一项胚胎-胎儿和围产-产后发育的联合研究中，从器官形成期直至分娩每21天，静脉给予剂量2.6或7.2倍推荐人用剂量3 mg/kg（按AUC）的ipilimumab至妊娠食蟹猴后，严重毒性包括妊娠第三个三个月流产，死胎，早产，出生体重减轻和婴猴死亡率发生率增加。见非临床毒理学（13.2）在遗传工程化小鼠中，其中CTLA-4的基因已被缺失（“敲除小鼠”），缺乏CTLA-4子代出生明显健康，但由于多-器官淋巴细胞浸润和损伤死于34

22、周内。已知人IgG1 is known to cross跨越胎盘屏障和ipilimumab是一种IgG1；所以ipilimumab有从母亲传送至发育中胎儿的潜能。8.3 哺乳母亲不知道ipilimumab是否排泄至人milk乳汁。因为许多药物分泌至人乳汁和因为对哺乳婴儿来自YERVOY严重不良反应潜在可能，应做出决策是否终止哺乳或终止YERVOY，考虑到YERVOY对母亲的重要性。8.4 儿童使用未曾确定YERVOY在儿童患者中的安全性和有效性。8.5 老年人使用在511例用YERVOY剂量3 mg/kg治疗患者中28%是65岁和以上。报道老年患者（65岁和以上）和较年轻患者（小于65岁）间安

23、全性或疗效总体无差别。8.6 肾受损在有肾受损患者中未进行YERVOY的正式研究。见临床药理学（12.3）8.7 肝受损在有肝受损患者中未进行YERVOY的正式研究。10 药物过量无使用YERVOY药物过量的资料。11一般描述YERVOY（ipilimumab）是一种重组，人单克隆抗体结合至细胞毒性T淋巴细胞伴随抗原4（CTLA-4）。Ipilimumab是一种IgG1 kappa免疫球蛋白有近似分子量148 kDa。Ipilimumab是在哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞培养中生产。YERVOY是一种无菌，无防腐剂，澄明至略微发乳白色光，无色至浅黄色溶液为静脉输注，其中可能含小量可见半透明至白色

24、，无定形ipilimumab微粒。在单次使用小瓶50 mg/10 mL和200 mg/40 mL供应。 每毫升含5 mg ipilimumab和下列无活性成分：二乙撑三胺五乙酸（DTPA）（0.04 mg），甘露醇（10 mg），聚山梨醇80（植物来源）（0.1 mg），氯化钠（5.85 mg），三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（3.15 mg），和注射用水，USP在pH 7。12 临床药理学12.1 作用机制CTLA-4是T-细胞激活的负性调节剂。Ipilimumab结合至CTLA-4和阻断CTLA-4与其配基，CD80/CD86的相互作用。CTLA-4的阻断曾显示增加T-细胞激活和增殖。在黑色素瘤患

25、者中ipilimumab的作用机制影响是间接的，可能通过T-cell介导的抗-肿瘤免疫反应。12.3 药代动力学在499例不可切除的或转移黑色素瘤患者接受剂量0.3，3，或10 mg/kg给药每3周1次共四剂中研究ipilimumab的药代动力学。发现在检查剂量范围内，Ipilimumab的峰浓度（Cmax），谷浓度（Cmin），和曲线下面积（AUC）与剂量成正比例。每3周重复给予YERVOY，发现ipilimumab清除率是时间不变，而观察到很小全身积蓄，积蓄指数1.5-倍或更小。在第三剂达到Ipilimumab稳态浓度。通过群体药代动力学分析生成以下平均参数（变异的百分率系数）：末端半衰期

26、14.7天（30.1%）；全身清除率（CL）15.3 mL/h（38.5%）；和稳态分布容积（Vss） 7.21 L（10.5%）。用3-mg/kg方案达到均数（ SD） ipilimumab Cmin为21.8 g/mL（11.2）。特殊人群：来自有各种情况患者的数据，包括420例黑色素瘤患者接受单次或多次输注YERVOY剂量0.3，3，或10 mg/kg进行跨越-研究分析。在群体药代动力学分析中评估各种协变量对ipilimumab药代动力学的影响。Ipilimumab的CL随体重增加；但是，在mg/kg基础上给药后无需对体重调整YERVOY的剂量。下列因素对对ipilimumab的CL无临

27、床意义的影响：年龄（范围26至86岁），性别，同时使用布地奈德budesonide，体力状态，HLA-A2*0201状态，抗-ipilimumab抗体状态阳性，既往使用全身抗癌治疗，或基线乳酸脱氢酶（LDH）水平。因为非高加索人种族组人数不够不能检查种族的影响。肾受损：基线时肌酐清除率，计算肌酐清除值29 mL/min或更大患者对ipilimumab药代动力学无临床意义影响。肝受损：各种程度肝受损患者基线AST，总胆红素，和ALT水平对ipilimumab药代动力学无重要临床影响。13 非临床毒理学13.1 癌发生, 突变发生, 生育力受损癌发生未曾在长期动物研究中评价ipilimumab的致

28、癌性潜能。突变发生未曾评价ipilimumab遗传毒性潜能。生育力受损未曾用ipilimumab进行生育力研究。13.2 动物毒理学和/或药理学尚未在猴中完全研究ipilimumab对产前和产后发育的影响。从正在在食蟹猴中研究得到的初步结果。妊娠猴从第一个三个月器官形成期至分娩每21天接受ipilimumab，在剂量水平或2.6或7.2倍高于临床剂量3 mg/kg ipilimumab（按AUC）。在妊娠的头两个三个月未检测到治疗-相关对生殖的不良作用。在第三个三个月开始，ipilimumab组经受较高发生率的流产，死胎，早产（与相应体重减轻），和幼猴比对照发生依赖剂量方式的较高死亡率。对ip

29、ilimumab靶点CTLA-4（CTLA-4+/-）遗传工程化小鼠杂合子，表现健康和生产健康CTLA-4+/-杂合子子代。交配CTLA-4+/-杂合子小鼠也生产CTLA-4（纯合子阴性，CTLA-4-/-）缺陷子代。CTLA-4-/-纯合子阴性子代出生时表现健康，在34周龄表现exhibited signs of 多器官淋巴增生疾病，有大量淋巴增生和多器官组织破坏。14 临床研究在一项随机化（3:1:1），双盲，双模拟研究（研究1）包括676例随机化不可切除的或转移黑色素瘤既往用一种或更多下列：阿地白介素aldesleukin，达卡巴嗪dacarbazine，替莫唑胺temozolomide，福莫司汀fotemustine，或卡铂