国内外药品GMP对比调研报告word文档格式.docx

1、1999年1月1日起，由国家药品监督管理局受理审批药品GMP认证工作，卫生部药品认证管理中心划归国家药品监督管理局，承担药品GMP认证检查工作。 1999年6月18日，国家药品监督管理局修订颁布了药品GMP（1998年修订），于1999年8月1日起施行。1999年4月21日，国家药品监督管理局颁布了药品GMP认证管理办法，又分别于2002年12月、2005年9月修订颁布了药品GMP认证管理办法。 国家药品监督管理局制定了按药品剂型类别分步实施药品GMP的工作规划和目标，出台了一系列鼓励和强制实施的政策。药品GMP认证管理与核发药品生产许可证相结合，使药品GMP成为药品生产的基本条件和必备要求，

2、稳妥实现了从鼓励到强制实施药品GMP的过渡。 1998年12月完成对血液制品生产企业的药品GMP认证；2000年12月完成对粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品生产企业的药品GMP认证；2002年12月完成对小容量注射剂生产企业的药品GMP认证。 2003年3月，国家食品药品监督管理局（SFDA）成立。 2004年6月30日，我国药品制剂和原料药均已在符合药品GMP条件下进行生产，未取得药品GMP证书的药品生产企业于2004年7月1日起被强制停产。 2004年10月26日，国家食品药品监督管理局要求于2006年1月1日起体外生物诊断试剂、2007年1月1日起医用气体、2008年1月1

3、日起中药饮片的生产必须在符合药品GMP条件下生产。截至2005年12月，全国共有4400多家药品生产企业获得共计7200余张药品GMP证书。 我国药品GMP管理工作取得的成绩主要表现在以下几个方面。（一）具有中国特色的药品GMP认证管理体系已经形成 2001年12月1日，修订的中华人民共和国药品管理法公布施行；2002年9月15日，中华人民共和国药品管理法实施条例公布施行。上述法规明确了实施药品GMP的法定地位，为我国强制实施药品GMP提供了法律依据。 根据法律规定，国家食品药品监督管理局负责注射剂、放射性药品、生物制品的药品GMP认证，省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责除注射剂、放射性

4、药品、生物制品以外的其他药品的GMP认证。至此，我国两级认证体系构建完成。 与法律法规配套的药品GMP认证管理技术性文件体系业已完善。印发的药品GMP认证检查评定标准（试行）225项，共有33种剂型的检查项目；出版的药品GMP检查指南汇集了政策法规、通则、中药制剂、中药饮片、原料药、医用氧、生物制品等部分。（二）药品GMP检查员队伍初步建立 药品GMP认证现场检查是对药品生产企业全面实施药品GMP进行考核的核心环节，而检查员又是把握这一环节的具体执行者。因此，检查员队伍的技术水平、整体素质、工作作风直接关系到药品GMP认证的公平、公正和质量。19992005年，国家药品监督管理局、国家食品药品

5、监督管理局先后举办了18期药品GMP检查员培训班，共培训检查员1600余人，分布在各省、自治区、直辖市药品监督管理岗位。同时，建立了检查员选拔、培训、再培训和监督考核的管理制度，分4批向469名药品GMP检查员审核颁发了国家药品GMP认证检查员证。 随着我国对外开放的不断深入发展，一些药品GMP检查员参加了世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）、欧盟（EU）、加拿大药品管理局组织的国内外专业培训和现场检查，为我国今后开展境外药品GMP检查和国际药品GMP检查互认工作打下一定基础。（三）药品GMP认证和跟踪检查制度逐步完善 药品GMP认证建立了申请、受理、制订现场检查方案、抽调检查

6、员、组成检查组、实施现场检查、技术审查评定、审批、结果公示、核发药品GMP证书等内部工作流程及规定，并向社会公布各项工作的时限，以接受全社会的监督。 建立了对取得药品GMP证书药品生产企业的跟踪检查制度和飞行检查制度，强化了药品GMP认证检查力度。（四）药品质量稳步提高，促进制药产业升级 通过实施药品GMP，药品生产企业的质量管理观念、意识不断更新，药品品种抽查检验的一次合格率普遍提高，人民用药安全得到有效保障。 我国制药行业在强制实施GMP以来，整体水平大幅度提高，药品生产厂房、设施和设备得以更新，基本上实现了产业的升级。涌现出一批装备先进的现代化药品生产企业，缩短了与国外先进药品生产企业的

7、差距，带动了化工、包装、玻璃、机械、电子等相关行业，促进了我国药品经济的发展。 我国药品GMP认证管理所采取的各种措施和取得的成绩，特别是中药GMP的认证管理，得到国际社会的高度关注。一些国际组织开始对我国生产的药品进行招标采购，一些发达国家药品监督管理机构与我国开展了深层次的技术交流，并已开始探讨药品GMP互认的可行性，证明了我国药品监督管理的国际声誉在不断提高。 随着经济全球化发展，药品贸易竞争日趋激烈、药品经济格局不断变化、药品生产技术高科技含量迅猛增加，在药品GMP管理的标准、过程监督、前置管理、检查方式、人员培训等方面，与一些国家或组织相比，还存在不同程度的差异。因此，药品生产企业的

8、持续科学发展，需借鉴一些国家或组织药品GMP管理的先进经验，学习其成熟、有效的管理体系，努力与国际通用规则接轨，打造参与国际组织协调和竞争的和谐环境，提升我国药品生产企业的竞争力和维护国家的经济利益。二、国际药品GMP的现状与特点（一）美国食品药品管理局药品GMP（US FDA CGMP）1963年美国诞生了世界第一部药品GMP。美国联邦政府法规共9卷，食品和药物归在第21大类，其中200299中包括药品CGMPs，其基础法规（母法）则是联邦食品、药品和化妆品法的修正案。 FDA是卫生及公众服务部的下属机构，约1万名工作人员。 FDA主要通过五个大区对药品进行日常监督管理。FDA监督管理办公室

9、（Office of Regulatory Affairs）约图1美国药事管理区域划分图有3000人，对五个大区分局的管理实行垂直领导，这种组织及管理形式有助于统一药品监督管理的标准，提高工作效率。具体情形见图1。 各大区监督管理办公室负责对药品生产企业的药品GMP检查，同时负责GLP、GCP等的检查。FDA实行“检查一体制”，药品注册的六个职能中心不负责所涉及的药品GMP现场检查。新药申请中的问题由注册部门的专家提出，与监督管理办公室的专家及时沟通，由监督管理办公室人员带着问题到现场进行检查，然后将信息反馈给注册部门，双方获得一致意见后，方可批准药品注册申请。美国的CGMP属联邦法规，其修订

10、需经过较复杂的法律程序。为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，CGMP的条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。FDA在制订GMP过程中，遵循3项基本原则：普遍的适用性：基本上适用于所有药品;足够的灵活性：在根据CGMP作出完整判断的同时，鼓励创新;内容的明晰性：条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。 FDA制定了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为CGMP法规配套文件和具体执行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单，2004年公布了174个指南。这从一个角度上，也反映了FDA

11、对药品GMP管理的系统性。 FDA CGMP管理体系的基本特点为：垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。FDA正在构想21世纪的CGMP理念，即“把质量建造到产品中去”（Building Quality Into Product），如工艺过程分析技术（PAT：Process Analytical Techniques），就是以风险评估为手段，以质量的设计和制造为目标，得出产品是否符合质量要求的结论。（二）欧盟药品GMP（EU GMP） 欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场

12、检查工作由各国的药品管理部门负责实施。 欧洲药品评价局（EMEA）是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，约有3500名欧洲专家，承担了欧洲药品评价局及委员会的工作。 欧盟的药事法规大体由3个层面组成： 第一层面是指法令（Directives）和法规（Regulations），由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为国内法实施。 第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个

13、层面指由欧洲药品评价局（EMEA）颁布实施的一些技术指南和对一些法规条款所作出的解释。 2003年10月8日，欧盟委员会2003/94/EC号指令阐述了人用药品及临床研究用药GMP的原则及指南方针（Principles and Guidelines），并按此指令制订了欧盟GMP主体文件，以及19个GMP附件，均属强制执行。 因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在“欧洲药品评价局兽药及检查处”（简称检查处）。检查处的工作主要包括： （1）统一、协调欧盟GMP相关的活动； （2）参与GMP的起草及修订； （3）对欧盟GMP要求及相关技术性问题进行解释； （4）制订欧盟G

14、MP检查规程。 检查处还参与欧盟内外的GMP合作计划，它与药品条约/合作计划组织（PIC/S）、WHO保持密切联系，将欧盟法规的信息和要求融入ICH研究中的GMP课题，这是GMP国际化发展趋势的又一表现。 欧洲药品评价局是指南和法规的协调机构，并不直接负责药品注册及药品GMP的日常检查工作。检查处每年召开4次欧盟各国药品GMP检查员代表的碰头会，交流沟通情况，研究工作中碰到的各种问题，对药品GMP的法规或指南提出修订意见，这种会议也是一定形式的培训，对统一欧盟检查标准起到十分重要的作用。 欧盟检查员为专职，注册与药品GMP检查的协作与FDA相似。检查员有级别考核并须有企业工作经历，对检查员的经

15、历要求事实上比FDA还要严格。具体情况见图2、图3。图2欧盟药品管理相关机构图注：欧洲药品质量理事会负责欧洲药典及欧洲生物制品质量标准化计划。图3欧洲药品评价局职能部门图 欧盟的检查是集中式的，他们用GXP（包括其他规范的含义）来表述GMP、GCP、GLP。其检查机构全面负责药品临床、实验室、生产的检查。欧洲的GXP现场检查由各国的专职GXP检查员承担，GXP检查的标准是相同的，因此，在欧盟范围可以互认。 现以瑞典药品管理局（MPA：Medical Product Agency）为例，简要说明它的管辖范围、运作方式、机构、人员结构和资质要求，以及欧盟国家的互认情况。 瑞典药品管理局下设9个职能

16、部门：档案室；注册管理处；检查处；实验室；药品和生物技术处；临床前和临床评价一处、二处；药品警戒处；临床试验处；药品信息部。 瑞典药品管理局的运行情况：通过收费的方式运作，2005年的预算为3 6亿瑞典克朗（约合4千万欧元）。现有员工384人，其中75%为研究生，69%为女性,其职员在瑞典药品管理局的平均工龄为9年。瑞典共有120家制药工厂和200多家经营企业。GXP检查员实行专职化制度，即GXP检查员不担任其他行政职务。GXP检查员必须有5年以上药品生产企业工作经验，并在瑞典药品管理局完成3年的岗位培训和考核后，方可成为独立的GXP检查员。现有专职GXP检查员8名，负责瑞典药品生产企业和经营

17、企业的GXP检查。对制药工厂每2年检查一次，对药品经营企业每3年检查一次。通过瑞典药品管理局的GXP检查，可得到欧盟各个成员国以及与欧盟达成互认协定（MRA）的国家药品监督管理部门的认可。（三）世界卫生组织药品GMP（WHO GMP） WHO于1969年第22届世界卫生大会（WHA）上提议将世界卫生组织国际贸易药品质量认证办法列入大会决议，并建议各成员国实施药品GMP。1975年，药品GMP经修订后列入大会决议。然而，WHO GMP及其他相关文件对各国只是建议和帮助，只有当某国政府通过法律程序采纳后，才能成为所在国的规范并获得法定的地位。 WHO GMP是药品GMP标准国际化的体现，许多发展中

18、国家注意到了这一国际化趋势，也注意到国际化带来的直接结果是文件和体系的相似性和通用性，因此，直接接受和采用WHO GMP而不去花费时间和精力另行制定本国的药品GMP。 WHO GMP属国际药品贸易的技术框架文件，也是国际合作体系的一种形式，其法定地位也取决于所在国的态度和具体情况，如果承认并同意WHO的协议办法，则在双方的贸易中可不进行药品GMP检查，反之，则可能需要药品GMP检查。美国虽加入了该合作体系，承认其框架文件，但执行技术标准不同，因此，不可能在GMP上互认，发展中国家生产的药品要进入美国市场，均须FDA进行检查。 WHO GMP的现行文本为2003年修订，由基本要求、特殊药品的GM

19、P、GMP检查和补充指南等四大部分组成。WHO以欧美药品市场许可证批准前检查的指南为蓝本，制定了批准前检查指南（Guidelines on Pre approval Inspections），推荐给成员国，供确立本国的药品注册、监管系统采用。为了适应第三世界国家的企业和检查员的需要，WHO出版了许多基础培训材料，内容浅显易懂，且比较系统。（四）日本药品GMP 1973年日本制药工业协会提出药品GMP；1974年日本政府颁布，进行指南推行；1980年日本政府决定正式实施药品GMP；1988年日本政府制定了原料药GMP，于1990年正式实施。 日本药事法的制定与颁布是为了对在日本的医疗器械（包括体

20、外诊断产品）和药品的生产销售建立必要的规范。新药事法经厚生劳动省修订，已于2005年4月1日开始生效。在药品认证体制上，有如下修改：原来的生产许可认证体制，改为上市批准体制；新体制更注重上市后的安全责任。 日本GMP不仅适用于日本本土的企业，也适用于产品进入日本市场的境外生产企业。 （五）台湾地区药品GMP 台湾地区于1982年5月26日颁布药品GMP，当时共有约800家中西药厂，到1988年底（最后期限）通过认证的药品生产企业有220家。1999年11月又进一步公告实施CGMP，并从2001年1月1日起全面推行，至2003年底通过认证的企业又进一步减少为约100家药品生产企业。（六）人用药品

21、注册技术要求国际协调会（ICH） ICH是由欧盟（EU）、欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）、日本厚生省（MHW）、日本制药工业协会（JPMA）、美国FDA、美国药物研究和生产联合会（PRMA）等药品管理和药品生产部门组成的。世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）和加拿大卫生保健局（CHPB）作为观察员；国际制药工业协会联合会（IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会。ICH由指南委员会、专家工作组和秘书处组成，秘书处设在日内瓦的IFPMA总部。 由于世界各国对药品注册的技术要求不同，不利于国际贸易及技术交流。如对药品研究生产部门来说，造成人力、物力的浪费；对管理部门来说，

22、由于受到本国科学技术水平差异的限制，不能制定出最合理最科学的技术要求；对于病人来说，在药品的安全性、有效性和质量方面得不到应有的保证。ICH打破了国与国的界限，从病人利益出发，以高科技为依托，收集来自管理部门和药物研究开发部门各方面专家的意见，制定出统一的技术要求，这无疑有利于促进药品研究、开发、生产及管理，有利于提高新药上市的质量。 ICH为了在各协议方之间就药品注册的技术要求和格式达成一致，将药品注册的技术要求分为四大部分，即质量部分、安全性部分、有效性部分和跨学科技术要求部分（例如注册文件的格式），每个部分下面又分为若干专题，每个专题下起草若干个共同认可的指南文件，每个文件从题目的确定、

23、起草到执行分为五步（Step），经过十多年的努力，很多指南文件已经进入了强制执行阶段。 虽然ICH所讨论的绝大部分内容是药品注册的技术标准，但由于药品生产的质量管理体系与药品注册有密切关系，ICH将药品GMP检查的标准和内容纳入质量部分的第七个专题（Q7），形成了国际公认的原料药GMP标准，并于2003年强制执行。（七）药品检查条约/合作计划组织（PIC/S） 1970年10月欧洲自由贸易区（EFTA）在“关于药品生产的现场检查的互认协定”的主题下成立了药品检查条约组织（PIC）。由奥地利、丹麦、芬兰、冰岛、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英国、匈牙利、爱尔兰、罗马尼亚、德国、意大利、比

24、利时、法国和澳大利亚等国家组成。PIC最初目标是：检查的互认、GMP要求的协调、统一的检查体系、检查员的培训、信息交流和相互信任等。 1995年欧盟成立，PIC在接受新成员的问题上出现了与欧盟法律的不相容性，因为只有欧盟委员会才被允许与欧洲以外的国家签署协议，而欧盟委员会本身并不是PIC成员。作为一种变通的方式，PIC采用各国卫生当局之间的合作协议来代替国家之间的法定条约，成立了以协作方案方式构成的协议组织PIC Scheme（药品检查合作计划组织）。1995年之后加入的国家只能进入PIC Scheme。 从1995年2月开始，PIC与PIC Scheme共同工作，统称为PIC/S。PIC/S

25、的目的是促进各参与国药品GMP检查当局的联系以及保持相互间的信任，交换GMP检查及相关领域的信息、经验，并提供对检查员的培训。 PIC/S的建立再次体现了药品GMP发展国际化的趋势。它最初只是部分欧洲国家之间的互认组织，目前已经扩大到27个国家，范围超出了欧洲，已经包含了亚洲、北美和大洋洲的国家。将合作扩大到有条件等效采用药品GMP标准的其他国家是PIC/S的一项目标。PIC/S每年组织各国药品GMP检查员交流，共同探讨药品GMP检查中的技术标准问题，并将探讨的成果编写成推荐的药品GMP指南文件。EU和WHO采纳了很多PIC/S推荐的指南文件，这也是EU与WHO的指南文件非常相似的原因。近年来

26、，部分东南亚国家到我国药厂进行药品GMP检查，在执行东盟GMP与WHO GMP标准的同时，其检查员手中还持有PIC/S的检查手册，所提出的检查报告及整改要求与欧盟检查官相似，这一方面说明了欧盟GMP对药品GMP发展国际化的影响，另一方面也说明了药品GMP国际化趋势对第三世界国家的巨大影响。（八）药品GMP认证检查员管理体系 欧盟药品GMP的检查以严格的质量管理体系为基础，在保证其科学性、系统性和完整性以及运行的有效性上发挥了很大的作用。检查机构质量管理体系的建立和运行是药品GMP检查互认的必须条件，也是达成互认前的检查评估工作的重点。PIC/S基于药品认证互认的目的，专门针对药品GMP监督检查

27、的质量提出了严格要求。具体概括如下。 （1）建立有检查员管理的系列规定，详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。 （2）建立有检查的文件体系，以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程（SOP）明确描述，包括培训、检查、检查报告、处理投诉、许可证管理（发放、吊销及撤回）、证书、文件管理、计划和处理上诉等。 （3）对于检查记录，有详细的书写要求，且与检查活动相关的记录至少应保存3个完整的检查周期或者6年。 （4）有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查，至少每年一次或两年一次；而对于新批准许可持有者的检查则更频繁，直到检查员确认生产企业符合要求。 （5）制定有检查质量手册。其中

28、对质量方针，GMP检查的法律地位,检查活动中的道德准则和行为规范，组织结构（管理部门、机构设置、职权范围及程序规则），检查员（姓名、资质、经历和职责范围），检查员培训，检查机构的职责和报告结构的框架图以及负责检查机构的人员职能分工简图，检查程序文件,对许可持有者关于许可证的发放、吊销和撤回的推荐方法，检查中所用到的外聘机构的名单，以及对其能力进行评估的详细程序，上诉处理程序，内部质量审核等均有详细规定。 （6）制定有关保密性方面的工作人员守则，要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。 （7）建立有GMP检查机构内部审核和定期评审制度，以确保其运行符合良好质量管理体系的要求。制定有预防和补救措施程序，在质量体系运行中，或实施检查过程中发生错误时，可根据该程序进行预防和补救。规定了内部审核的授权、审核内容与频度、审核规范、报告和补救措施等。（九）主要特点 1 鼓励创新、与时俱进的内涵 国外药品GMP共同认为：遵循药品GMP是最低要求，符合药