硝酸酯类药物及其进展.ppt

1、空军总医院心内科空军总医院心内科 于心亚于心亚硝酸酯类药物的硝酸酯类药物的研究及应用进展研究及应用进展1.1.1.1.1768176817681768年英国皇家医学院医师年英国皇家医学院医师年英国皇家医学院医师年英国皇家医学院医师William William William William HeberderHeberderHeberderHeberder 首次描首次描首次描首次描述了心绞痛的症状述了心绞痛的症状述了心绞痛的症状述了心绞痛的症状2.2.2.2.1847184718471847年合成炸药年合成炸药年合成炸药年合成炸药-硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油3.3.3.3.1867186

2、718671867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛4.4.4.4.1879187918791879年年年年William MurrellWilliam MurrellWilliam MurrellWilliam Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛首次应用硝酸甘油治疗心绞痛首次应用硝酸甘油治疗心绞痛首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在论文发表在论文发表在论文发表在LancetLancetLancetLancet杂志杂志杂志杂志5.5.5.5.1950195019501950年年

3、年年增加了用于预防心绞痛发作增加了用于预防心绞痛发作增加了用于预防心绞痛发作增加了用于预防心绞痛发作的适应症的适应症的适应症的适应症6.6.6.6.1970197019701970年开始年开始年开始年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死 硝酸酯简史硝酸酯简史7.19807.19807.19807.1980年年年年发发发发 现现现现 硝硝硝硝 酸酸酸酸 酯酯酯酯 新新新新 的的的的 药药药药 理理理理 作作作作 用：用：用：用：抑抑抑抑 制制制制 血血血血 小小小小 板板板板 聚聚聚聚 集集集

4、集 改改改改 善善善善 血血血血 粘粘粘粘 度度度度 使使使使 缺缺缺缺 血血血血 性性性性 损损损损 伤伤伤伤 的的的的 心心心心 肌肌肌肌 代代代代 谢谢谢谢 恢恢恢恢 复复复复 正正正正 常常常常 抑抑抑抑 制制制制 血血血血 管管管管 平平平平 滑滑滑滑 肌肌肌肌 增增增增 生生生生 8.19878.19878.19878.1987年发年发年发年发 现现现现 硝硝硝硝 酸酸酸酸 酯酯酯酯 细细细细 胞胞胞胞 水水水水 平平平平 的的的的 作作作作 用用用用 机机机机 理：理：理：理：硝硝硝硝 酸酸酸酸 酯酯酯酯 是是是是EDRF EDRF EDRF EDRF 的的的的 前前前前 体体体

5、体 药药药药 物物物物 硝硝硝硝 酸酸酸酸 酯酯酯酯 所所所所 产产产产 生生生生 的的的的NONONONO 能能能能 替替替替 代代代代EDRFEDRFEDRFEDRF 9.19999.19999.19999.1999年在德国柏林举行年在德国柏林举行年在德国柏林举行年在德国柏林举行“硝酸酯硝酸酯硝酸酯硝酸酯120120120120年年年年”大会大会大会大会,纪念其临床应用纪念其临床应用纪念其临床应用纪念其临床应用120120120120周年周年周年周年 硝酸酯简史硝酸酯简史静脉扩张前负荷降低动脉扩张后负荷降低硝酸酯类心脏做功心肌耗氧 心肌缺氧缓解直接扩冠预防痉挛硝酸酯类改善了心内膜下血流/心

6、外膜血流的比值扩张含有完整的SMCs AS心狭窄血管的管径扩张侧枝循环减少血小板聚集硝酸酯类药物的作用机理硝酸酯类药物的作用机理硝酸酯类药物的作用机理硝酸酯类药物的作用机理平滑肌细胞平滑肌细胞有机硝酸盐有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸精氨酸NO 内皮舒张因子内皮舒张因子(EDRF=EDNO)NO鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶Nitrosothiol(亚硝基硫醇)GTPcGMPR-SH刺激内皮细胞内皮细胞Eur Heart J.1991NO鸟苷酸环化酶GTPcGMPEDRF的血管保护作用的血管保护作用n nEDNOEDNO是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发是内皮依赖性

7、血管舒张的主要介导分子，发是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛(冠脉冠脉冠脉冠脉 肺肺肺肺动脉动脉动脉动脉 脑动脉脑动脉脑动脉脑动脉)、降低血压和维持心输出量的作用。、降低血压和维持心输出量的作用。、降低血压和维持心输出量的作用。、降低血压和维持心输出量的作用。n n与内皮细胞产生的前列环素（与内皮细胞产生的前列环素（与内皮细胞产生的前列环素（与内皮细胞产生的前列环素（PGI2PGI2）和和和和血小板产生

8、血小板产生血小板产生血小板产生的的的的NONO一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。n n抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜保持非增殖状态保持非增殖状态保持非增殖状态保持非增殖状态,防止动脉硬化斑块的形成和发展。防止动脉硬化斑块的形成和发展。防止动脉硬化斑块的形成和发展。防止动脉硬化斑块的形成和发展。（一一）与心肌收缩功能不足的关系与

9、心肌收缩功能不足的关系n n心力衰竭时，心力衰竭时，心力衰竭时，心力衰竭时，NONO可能通过下列途径增加释放：可能通过下列途径增加释放：可能通过下列途径增加释放：可能通过下列途径增加释放：TNF-TNF-、IL-2IL-2IL-2IL-2和和和和IL-6IL-6IL-6IL-6通过激活通过激活通过激活通过激活cNOScNOScNOScNOS，使使使使NOS NOS NOS NOS mRNAmRNAmRNAmRNA在心肌在心肌在心肌在心肌细胞表达增多细胞表达增多细胞表达增多细胞表达增多 炎性因子可使心肌细胞炎性因子可使心肌细胞炎性因子可使心肌细胞炎性因子可使心肌细胞iNOSiNOSiNOSiNO

10、S活性明显提高，可能与心衰活性明显提高，可能与心衰活性明显提高，可能与心衰活性明显提高，可能与心衰患者心肌收缩功能不全有关患者心肌收缩功能不全有关患者心肌收缩功能不全有关患者心肌收缩功能不全有关n n心衰时心衰时心衰时心衰时NONONONO代偿性增多：代偿性增多：代偿性增多：代偿性增多：对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力阻力阻力阻力 过量具有细胞毒性作用，过量具有细胞毒性作用，过量具有细胞毒性作用，过量具有细胞毒性作用，可影响组织细胞

11、的能量代谢可影响组织细胞的能量代谢可影响组织细胞的能量代谢可影响组织细胞的能量代谢（二）与动脉粥样硬化的关系（二）与动脉粥样硬化的关系n nNONONONO通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，抑制抑制抑制抑制ASASASAS的发生和发展；的发生和发展；的发生和发展；的发生和发展；n n危险因素导致内皮功能受损，减少内皮危险因素导致内皮功能受损，减少内皮危险因素导致内皮功能受损，减少内皮危险因素导致内皮功能受损，减少内皮NONONON

12、O释放，抗释放，抗释放，抗释放，抗ASASASAS功功功功能减弱；能减弱；能减弱；能减弱；n nNONONONO通过影响白细胞粘附分子通过影响白细胞粘附分子通过影响白细胞粘附分子通过影响白细胞粘附分子CD11CD11CD11CD11、CD18CD18CD18CD18的活性或抑制的活性或抑制的活性或抑制的活性或抑制其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。n nNONONONO很可能通过很可能通过很可能通过很可能通过cGMPcGMPcGMPcGMP诱导机制，抑制诱导机制，抑制诱导机制，抑

13、制诱导机制，抑制SMCSMCSMCSMC的分裂和增殖，的分裂和增殖，的分裂和增殖，的分裂和增殖，减少胶原纤维、弹力纤维的产生减少胶原纤维、弹力纤维的产生减少胶原纤维、弹力纤维的产生减少胶原纤维、弹力纤维的产生n nL-L-L-L-argargargarg能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。的敏感性。的敏感性。的敏感性。（三）冠状动脉痉挛（三）冠状动脉痉挛（CASCAS）n nNONONONO具有很强的扩张血管作用。具有很强的扩张血管作用。

14、具有很强的扩张血管作用。具有很强的扩张血管作用。eNOSeNOSeNOSeNOS的正常结的正常结的正常结的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要条件。条件。条件。条件。n nCASCASCASCAS患者存在患者存在患者存在患者存在eNOSeNOSeNOSeNOS基因的缺失或突变，其表基因的缺失或突变，其表基因的缺失或突变，其表基因的缺失或突变，其表达减少，冠脉局部达减少，冠脉局部达减少，冠脉局部达减少，冠脉局部eNOSeNOSeNOSeNOS的活性及含量下降，的活性及

15、含量下降，的活性及含量下降，的活性及含量下降，NONONONO合成减少合成减少合成减少合成减少硝酸酯在心绞痛的应用硝酸酯在心绞痛的应用通过扩张通过扩张通过扩张通过扩张静脉降低静脉降低静脉降低静脉降低前负荷前负荷前负荷前负荷通过降低通过降低通过降低通过降低外周动脉阻力外周动脉阻力外周动脉阻力外周动脉阻力减轻后负荷减轻后负荷减轻后负荷减轻后负荷抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集增加冠脉灌注增加冠脉灌注增加冠脉灌注增加冠脉灌注（包括缺血部位）（包括缺血部位）（包括缺血部位）（包括缺血部位）逆转冠脉痉挛逆转冠脉痉挛逆转冠脉痉挛逆转冠脉痉挛硝酸酯类药物分类硝酸酯类药物分类n硝酸甘油

16、（NTG）n二硝酸异山梨醇（ISDN）：缓释胶囊、缓释片剂、普通片剂、嚼服片剂（异舒吉等）n单硝酸异山梨酯（ISMN）：缓释片剂、普通片剂（依姆多、异乐定等）硝酸酯临床应用指征硝酸酯临床应用指征n n心心心心肌肌肌肌缺缺缺缺血血血血：稳稳稳稳定定定定性性性性和和和和不不不不稳稳稳稳定定定定性性性性心心心心绞绞绞绞痛痛痛痛、冠冠冠冠脉脉脉脉痉痉痉痉挛挛挛挛、无痛性心肌缺血、无痛性心肌缺血、无痛性心肌缺血、无痛性心肌缺血、AMIAMI n nCHFCHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷扩张动、静脉血管，降低前、后负荷扩张动、静脉血管，降低前、后负荷扩张动、静脉血管，降低前、后负荷 n n控控控控制制制制血血血血压压压压：急急急急诊诊诊诊、手手手手术术术术期期期期高高高高血血血血压压压压、老老老老年年年年收收收收缩缩缩缩期期期期高高高高血压血压血压血压n n食管食管食管食管LESLES、OddiOddi扩约肌运动障碍性疾病扩约肌运动障碍性疾病扩约肌运动障碍性疾病扩约肌运动障碍性疾病n n门脉高压症：门脉高压症：门脉高压症：门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。降低门脉高压，预防出血。降低门脉