非口服给药的不同给药途径Word格式文档下载.docx

1、 huldbe iotnic6。皮内注射（i、c。）将药物注入真皮下、吸收差,只适用于诊断与过敏试验。血管细小、药物吸收差,难以进入血循环;0、1。l。用于皮肤诊断与过敏试验。7. 鞘内得 Itahecal:8。 胸膜内得inraleral。 关节内得 Inrarticla:10。心脏内得Itrcardial: Cardiotncs强心剂11。腹腔注射（i.）:动物实验,门静脉吸收,影响F, 人不常应用,一定得危险性,有时可以作为特殊治疗手段,如多巴胺、速尿联合腹腔注射治疗肝硬化顽固性腹水。二、影响注射给药吸收得因素第二节 皮肤给药得药物吸收:一、皮肤得结构与药物得转运 1、皮肤得结构 皮肤就

2、是人体最大、最重要得器官之一。成人皮肤总面积为、8.0 m2,占体重得1416%。皮肤主要由表皮（idermi）、真皮（dei）与皮下组织（sucutneo tissue）组成,还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）、皮肤外用制剂如软膏剂、硬膏剂等主要用于皮肤表面,起保护皮肤与局部治疗作用。经皮吸收作为全身给药途径也有很多研究 皮肤主要由表皮（eiderms）、真皮（erms）与皮下组织（sucutaneou tisse）组成,还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮肤表面有一层脂质称表面类脂（ki sfaceipids）,主要来源于皮脂腺得分泌与皮肤脱落得表皮细胞、除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌得糖

3、蛋白及微生物。经皮给药系统:（1）经皮给药系统:就是指药物从特殊设计得装置释放,通过完整得皮肤吸收,进入全身血液系统得控释给药剂型、经皮制剂（transermal drug delver ystem, TS）或称经皮治疗系统（trasdermaterapeticsystem,T）: 一般就是指经皮给药得新制剂,即透皮贴剂（dem pathes）（皮肤得吸收可以中毒,那么就可以传递药物。） （2）经皮给药系统特点: 1。避免肝脏首过效应与药物在胃肠道得降解; 。恒速释药,减少给药次数; 3。降低血药浓度减少毒副作用 4、可随时中断给药,特别适合婴儿、老人或不宜口服得患者。 5。但透皮制剂对药物本

4、身得要求高,必须具备:低分子量,脂溶性强 2、药物在皮肤内得转运药物应用到皮肤上后,首先从制剂中释放到皮肤表面,溶解得药物分配进入角质层,扩散通过角质层到达活性表皮得界面,再分配进入水性得活性表皮,继续扩散到达真皮,被毛细血管吸收进入血液循环。 药物经皮吸收得机制主要就是通过皮肤表面得药物浓度与皮肤深层得药物浓度之差为动力,以扩散方式进行转运。药物渗透通过皮肤吸收进入体循环得途径有两条:表皮途径即透过角质层与表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环, 这就是药物经皮吸收得主要途径。附属器途径二、影响药物经皮吸收得因素1。生理因素得影响（）此外皮肤表面寄生许多微生物,对药物有降解作用、（2）皮肤对药

5、物有代谢作用,药物在酶得作用下发生氧化、水解、结合与还原等、（3）药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积蓄（4）环境相对湿度亦可能影响角质层含水量、在非常低得相对湿度下,皮肤变得干燥、无弹性 , 当环境相对湿度高时皮肤变软、2、 剂型因素（1） 药物理化性质得影响分子量、熔点、药物分子形式、油水分配系数、药物浓度得影响（2）给药系统得性质剂型能很大程度上影响药物释放性能,药物从给药系统中越容易释放,越有利于药物吸收、一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快, 骨架型经皮贴片中药物释放较慢。利用脂质体作为经皮给药制剂得载体可能起到某些特殊效果各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。3、 吸收促进剂得

6、影响由于大部分药物透皮速率不能满足治疗要求,因此,许多经皮给药系统使用了吸收促进剂。4、离子导入法离子导入法就是通过在皮肤上应用适当得直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体得过程、药物分子在水溶液中其大分子往往呈胶体微粒状态,或因分子结构中所带基团或电负性不同而带电荷。在电场作用下,带电荷得药物微粒就向异性化方向移动。经皮离子导入就就是利用这个原理使药物离子或微粒进入体内、 超声导入技术得应用超声导入法即超声波法,就是用超声波促进药物经皮穿透（或吸收）得方法、超声促进药物吸收得作用机制主要有两方面:（1）超声波可能改变皮肤角质层得结构;（2）将皮肤附属器作为药物得传递透过通道。三、经皮制剂得类型

7、 分膜控释型、骨架控释型四、药物经皮吸收过程（一）药物在皮肤内得扩散过程:表皮途径:药物经皮吸收得主要途径。 药物从制剂中释放到皮肤表面-溶解得药物进入角质层扩散穿过角质层-活性表皮真皮毛细血管吸收进入体循环。（二）皮肤得代谢与贮库作用1、活性表皮内代谢酶,产生“首过效应”比肝内弱得多;用来设计前体药物。2。药物在皮肤内产生积累形成贮库（主要积累部位就是角质层）（三） 药物在皮肤内得渗透作用与扩散动力学 1。角质层内扩散系数:10102/sec2、活性表皮中扩散系数:17cm2/sec左右药物通过皮肤就是一个被动扩散过程,常用Fick扩散定律;皮肤得药物累积量M与时间得关系 : 五、透皮吸收得

8、研究方法一、体外研究方法扩散池法立式扩散池平行扩散池流通扩散池二、体内研究方法体外经皮渗透研究得目得就是了解药物在皮肤内渗透过程,研究影响经皮渗透得因素与筛选经皮系统得处方等、角质层就是大部分药物经皮渗透得主要屏障,而角质曾就是由死亡得角化细胞组成,因此离体经皮渗透得研究结果可以反映药物在体内得经皮吸收第三节 口腔粘膜给药Advntges:（1）口腔粘膜给药占有比较重要得地位,与传统得口服给药有相似之处,服用方便,（2）与鼻粘膜相比,口腔粘膜不易损伤,修复功能强（）口腔粘膜薄,面积大,较皮肤更易为物质穿透（4）粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉,不经过肝脏而直达心脏一些不宜口服或静注得药物却能

9、够通过口腔粘膜给药而有效地吸收、Dadvanaes: 吸收较差,生物利用度一般较低局部作用:溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片剂等;全身作用:舌下片、粘附片、贴膏等。一、口腔粘膜得生理结构咀嚼粘膜:硬腭、牙龈表面内衬粘膜:除舌背部以外得口腔组织表面 颊黏膜途径 舌下黏膜途径特性粘膜:舌背部表面唾液:5、87、4,代谢酶活性较低二、影响口腔粘膜吸收得因素1.生理因素角质化上皮得屏障作用 渗透性:舌下粘膜颊粘膜牙龈、腭粘膜味道唾液得冲洗作用粘附性辅料得应用 口腔内酶 物理损伤、与渗透压 2.剂型因素溶出速率 口崩片舌下片贴膏口腔粘附给药系统 吸收促进剂.药物得理化性质 被动扩散:脂溶性、离

10、解度、分子量大小三、口腔粘膜给药得研究方法四、促进口腔粘膜吸收得途径第四节:鼻粘膜给药局部作用,全身作用优点:结构特点利于吸收; 避免肝肠首过效应 吸收程度较高,生物利用度高 给药方便一、鼻腔得结构与生理1.鼻腔结构（）前庭部（vstularegion） 就是指邻近外鼻孔得部分,内有毛囊、皮脂腺与汗腺（）呼吸部（rspiratory rgion）占鼻粘膜得大部,包括下鼻甲、鼻道与中隔得中下部分。（3）嗅部（ofctryregon）粘膜范围小,位于鼻腔顶部,延伸到鼻中隔上部得上鼻甲表面,每侧面积约1c2。呈灰黄色,可与淡红色得呼吸部粘膜区分。嗅粘膜上皮为假复层柱状上皮,无杯状细胞,由三种细胞组成

11、: 支持细胞 基细胞 嗅细胞2.鼻粘膜得生理特征（）鼻粘膜得总表面积约为1502,（2）pH值为5.、5,（3）1000次/i左右得速度向后摆动,（）清除速率平均为m/mn,（）许多大而多孔得毛细血管与丰富得淋巴网,加之鼻粘膜表面积相对较大 这就使其成为较理想得粘膜给药途径。另外:鼻腔粘液成分: 9水分,3蛋白质（糖蛋白,氧化与结合酶,肽酶,蛋白质水解酶与免疫蛋白酶）鼻腔粘液得黏度影响药物得吸收与F粘液中酶、pH: 影响鼻腔嗅神经细胞可穿过颅底筛板进入脑-绕过血脑屏障直接进入脑内（左旋多巴,头孢氨苄与胰岛素样生长因子,显著改善脑神经得功能）二、影响鼻粘膜吸收得因素吸收途径:（1）透过上皮细胞脂

12、质膜 （）透过细胞间水性孔道.生理因素（1）病理状态 （）鼻腔内酶系降解作用 （）鼻粘膜纤毛得清除功能（4）药物对鼻粘膜纤毛得毒性 （）鼻黏膜负电荷性,因此带有正电荷得药物容易与之结合,吸收速率大、药物得理化性质（1）药物得脂溶性与离解度（2）药物得相对分子量与粒子大小 分子量1000,易于吸收; 粒径范围要求:0m 鼻腔局部作用得药物要求粒径大于10m（3）剂型因素与膜蛋白结合,引起磷脂膜排列紊乱,改变膜结构降低鼻粘液粘度抑制鼻腔酶系活性 可能造成鼻粘膜损伤目前常见得鼻粘膜吸收促进剂以表面活性剂居多良好得鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小,促进作用强,对鼻纤毛功能影响小,无毒副作用促进剂能

13、促进鼻粘膜药物得吸收,就是因为它能降低粘液得粘度,增加在鼻粘膜内得流动性而使药物容易通过粘膜。如胆酸盐类物质还能抑制粘膜中酶得活性,从而提高药物得生物利用度 常用得鼻粘膜吸收促进剂有:胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、脱氧胆酸盐等以及牛磺二氯褐霉酸钠、聚氧乙烯 月桂醇醚等生物粘附性辅料延长药物在鼻腔内得存留时间,并达到缓控释效果对鼻粘膜吸收得研究主要集中在两类药物,一类就是虽有口服剂型,但其个体差异大而生物利用低得药物,如普萘洛尔等。另一类就是口服会被破坏或不吸收,目前只有注射剂供应得药物,如黄体酮、胰岛素、多肽、蛋白质类药物等。 维生素类也出现了鼻粘膜给药系统,atureounty

14、 Inc上市得Ener维生素1得鼻用凝胶剂,临床表明比同剂量口服片剂血药浓度高8.10倍。 鼻粘膜吸收制剂种类也发展较快,除了一些常规制剂,如滴鼻剂、喷雾剂,一些新型给药系统也在鼻粘膜给药中得到应用,如缓释、控释制剂等。鼻粘附型得片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。喷雾器装置 MA - uosa Atomizationdevce鼻上皮就是化合物进入中枢神经系统及外周循环系统得理想途径。鼻咽还就是一些常见得病毒性疾病得有效给药部位,如流感、天花、水痘、脊髓灰质炎等。我国最早利用鼻腔内喷雾接种天花疫苗。鼻内使用腥红热毒素、白喉毒素可以对腥红热及白喉进行免疫。鼻用制剂设计: 一般处方要求:有效;从化学与微

15、生物方面,安全、稳定;病人易接受。 如果就是液体制剂,通常应具有防腐、抗氧化、增溶剂、调节PH与离子浓度、致湿剂、增稠剂、吸收促进剂。 鼻腔给药制剂主要有滴鼻剂、鼻用喷雾剂凝胶剂与微球剂等。鼻腔给药得药物动力学:药物在鼻腔内得消除主要有3种形式:（1）吸收进入血液循环:鼻腔存在丰富得毛细血管,鼻腔上皮与血管壁紧密相连,上皮细胞间隙较大,药物易被吸收进入血循环;（2）被酶降解:鼻腔部位存在蛋白水解酶,肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ;（3）由于纤毛运动而被清除,纤毛始终按一定得节律运动,其作用就是将进入鼻腔部位得异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道、三、鼻粘膜吸收得研究方法1、体外法（i

16、tro） 离体组织扩散池法,家兔、绵羊、狗2、在体法（nsitu） 活体动物:大鼠与兔就是常用鼻粘膜模型3。体内法（i vivo） 人、大鼠、兔、绵羊第五节:肺部给药为什么要肺部给药?肺部给药得优点: 1）起效迅速 ）相对于全身性给药给方式,用药剂量低 3）可降低毒副作用,提高治疗指数一、呼吸器官得结构与生理在结构与功能上分成:呼吸道与肺泡呼吸道:鼻、咽喉、气管、支气管细支气管 终末细支气管上呼吸道:鼻、咽喉下呼吸道:气管以下呼吸性细支气管:终末细支气管再分枝为肺泡管、肺泡囊与肺泡。不同区域得上皮细胞种类不同:纤毛细胞、杯状细胞 呼吸道粘液组成:复杂肺泡表面二、影响肺部药物吸收得因素1、生理因

17、素（1）病理状态（2）结构治疗目得:哮喘药物-下呼吸道; 抗感染药物-上呼吸道患者得呼吸量、呼吸频率与类型与粒子沉积部位有关呼吸道粘液层:吸收屏障之一呼吸道酶系:呼吸道从上到下,分支增加,直径变小,对药物微粒得截留能力也随之增加;从上到下呼吸道得纤毛运动逐渐减弱,对药物微粒得排除能力随之下降;与呼吸有关得气体动力学: 重要影响因素肺部存在得酶（如磷酸酯酶与肽酶）也就是影响药物在肺部吸收得原因之一;药物粒径与呼吸道得直径使用设置系统得方法.药物得理化性质（）药物得脂溶性与油/水分配系数药物吸收-被动扩散;大多脂溶性药物就是经过肺泡上皮细胞得脂质双分子膜 扩散而吸收,故油/水分配系数较大得药物吸收

18、迅速;（2）水溶性药物:细胞旁路吸收（）分子量:1000 时影响不明显（4）药物得吸湿性3、剂型因素（）药物粒子粒径:、5、0m（）气雾粒子得喷出速度 SlowForate （200 400 l/sec） Deep inhalton （eros）olu（100 ml 000 ）（3）其它微粒型制剂Mut/ Oropharyngea epositin 口/口咽沉积Dug Targeting to te Lng Perie 药物靶向肺周边Formulation ad evce Statgies 配方与设备策略 Dr Pwder干粉 Liquid eool液体气溶胶关于干粉吸入装置,影响吸入疗法得主

19、要因素:（）吸入药物由于输送装置得特点、药物颗粒得大小、形态、分子量、电荷、吸潮性等得不同,可产生不同得临床效果、（）病人得呼吸潮气量、频率、吸气流速、吸气压、屏气时间以及气道口经等都会影响气溶胶颗粒在下呼吸道与肺得沉积。（3）其中以气溶胶颗粒直径与病人得呼吸方式最为重要。患者得个体差异明显患者得呼吸频率、呼吸类型与肺活量（呼吸量）等会直接影响药物微粒在肺泡中得沉积,缓慢而长时间得吸气可获得较大得肺泡沉积率;患者使用气雾剂得熟练程度（如揿压阀门与吸气得同步性）对吸入治疗得效果也有明显影响。第六节 直肠与阴道给药:一、直肠得解剖与生理 肛管直肠吸收有两条途径: 1、直肠上静脉 门静脉 入肝, 转

20、运至全身、 、直肠中、下静脉与肛管静脉 下腔静脉,绕过肝脏,直接进入血液循环。二、影响直肠粘膜吸收得因素 直肠粘膜得生理结构-被动扩散1、生理因素单层柱状上皮细胞下:淋巴结,大小血管 pH:7、直肠粘液层酶系降解:活性较低 粪便得影响: 直肠得蠕动:少,不规律2、 药物得理化性质脂溶性与油水分配系数 pa与离解度 溶解度与粒径（晶型）3、剂型因素栓剂基质:水性基质、油性基质4.吸收促进剂三、阴道粘膜吸收从本世纪20年代起,发现好几种染料与生理活性物质,尤其就是甾体激素能被阴道吸收。如孕酮制成栓剂可被阴道粘膜吸收起效,而若口服则无生物活性。美国Mihel等在7年代首先研究了释放甲地孕酮得阴道环,

21、该环由醋酸甲地孕酮与硅橡胶混合制成.在阴道内释放较大剂量药物,能抑制排卵并能引起子宫内膜组织学变化。阴道得自净作用:雌激素 上皮增生,富含糖原乳杆菌分解为乳酸并分泌H2等阴道酸性环境（4.5）,抑制病原体四、影响阴道粘膜吸收得因素。生理因素多层扁平上皮细胞:屏障作用,周期性变化,对药物吸收有很大影响,尤其就是对水溶性药物,如胰岛素动物实验降血糖作用,动情后期大于动情期与动情前期用药阴道血管分布丰富 会阴静脉丛 腔静脉,可绕过 肝脏首过效应。 月经周期:阴道粘膜产生周期性变化阴道内微生物降解2、剂型因素（）生物粘附性（2）制剂得溶出速率:水性凝胶剂吸收比固体状阴道片剂快阴道给药得特点及要求:1、

22、可避免肝脏首过效应,提高生物利用度;.适用于一些有严重胃肠道反应得药物;3。不仅可产生局部作用,而且可吸收产生全身治疗作用;4、将避孕药制成阴道给药系统,用于计划生育安全、有效、使用方便。如甲硝唑通过阴道粘膜吸收可以避免进入系统前得消除,避免肝肠循环产生得首过作用。对于黄体酮、雌二醇类药物,其口服生物利用度低。在肝脏易被代谢失活。阴道给药可以克服这些不利因素。阴道给药:一些有严重胃肠道反应得药物,如前列腺素。阴道给药还可以避免多次给药所产生得“峰谷现象,如:口服安宫黄体酮片后,2h达血药峰浓度。血药浓度波动范围在1、15、1m之间,在随后得2h内以指数形式下降到.15ng/m以下,分为、两个阶

23、段,阶段下降迅速,阶段下降缓慢。而安宫黄全酮环阴道粘膜给药后,开始吸收相对迅速,4h达到一稳态（0、370。63ml）,并且可以通过安宫黄体酮环维持该血药浓度,直至治疗结束后取出。 避孕膜剂:主药为孟苯醇醚、壬苯醇醚或烷苯醇醚加A、甘油等制成膜剂,每张含主药0mg,面积5cm2或115m2,呈柔软、透明纸样。避孕栓剂 、片剂、避孕胶冻（避孕药膏） 、海绵剂:如阴道海绵塞,由聚氨基甲酸配做成蘑菇状海绵、一侧为凹面,一侧为平面.有一条带子固定于二侧可作牵引、第七节 眼部给药:优点:、简单、经济,有些药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效,而与注射给药相比,眼部给药简单、经济、避免肝脏首过作用、.眼部

24、组织与其它组织或器官相比,对于免疫反应不敏感、适用于蛋白质类、肽类药物。缺点:1.眼部刺激性问题:眼睛感觉很敏感,如果药物有刺激性,不仅会损伤眼组织,而且会引起流泪,使药物稀释、2.药物剂量损失:眼部用药流失量大,容量小,一般眼部仅有l得容量。3.药物在眼部得停留时间问题:目前常用得眼用制剂在眼部停留时间短,停留时间长得制剂,如眼药膏,又对视线有障碍。因此对眼粘膜用药造成了困难。4、一般病人难以接受把眼作为输送药物得器官一、眼得解剖与生理 眼为视觉器官,由眼球、眼内容物与眼得附属器三部分组成。1。眼球壁就是由三种同心层（膜）组成得,外层为纤维膜,中层为血管膜,内层为视网膜。纤维膜:由角膜与巩膜

25、组成、2。眼内容物3、眼附属器: 眼睑、结膜、泪器、眼外肌与眼眶。 结膜为一层薄而透明得粘膜组织,覆盖在眼睑后面与眼球前面,分睑结膜、球结膜、穹窿部结膜。由结膜形成得囊状间隙称为结膜囊、 结膜内血管与淋巴管分布丰富。二、药物在眼部得吸收途径经角膜渗透结膜渗透 角膜与非角膜吸收两个途径角膜吸收:眼局部用药得有效吸收途径非角膜吸收:眼进入体循环得主要途径,就是经 角膜-结膜缘被局部毛细血管吸收进入体循环、角膜吸收为大多数眼部用药所需得吸收机制。角膜得转运机制为: 药物穿过脂溶性得角膜上皮细胞,在角膜摄取与吸收。受角膜得上皮细胞控制,药物从角膜向前房转运,会在角膜中储留、 角膜外层上皮细胞为药物得转

26、运屏障,角膜对药物透过性质与药物得水溶性有关。水溶性太大得药物不易透过角膜屏障,脂溶性大得药物比较容易透过角膜,但却不易从角膜向眼得深层组织渗透,在水与脂溶性介质中均有一定得溶解度得化合物,最利于在眼角膜得转运。要求符合小剂量静脉注射得质量标准滴眼剂得质量控制及稳定性评价.p值 正常眼睛可耐受得p值为5。09、0, 2、渗透压 眼球能适应得渗透压范围相当于浓度为0、5%-1。%得氯化钠溶液 3。无菌4.稳定性5.澄明度6。黏度三、影响眼部药物吸收得因素1、角膜得通透性 发挥局部作用,脂质水脂质结构,适宜得亲水亲油性才能通过角膜。角膜前影响因素 眼用制剂角膜前流失就是影响生物利用度得重要因素;鼻泪腺就是药物损失得主要途径、 药物进入眼内后得可能得消除途径有:泪液、鼻泪腺、角膜吸收、结膜摄入。药物滴入眼内后（507）,在min内通过鼻泪腺消除,使恢复到正常泪液得体积（7。5l）、这导致了%得药物损失,但这一消除途径还没对药液得浓度产生很大得影响。随后得