中国脑小血管病诊治专家共识Word格式.docx

1、而在8090岁的人群中，100%存在皮质下WMH，95%存在脑室周围WMH。根据卒中分型，我国小动脉闭塞所致的CSVD约占缺血性卒中病因的30% 4 。CMB患病率为24%，并随年龄增长逐渐增加，4550岁人群中CMB发生率约为6%，年龄80岁人群中可达36% 。我国流行病学资料显示，PVS的发病率高达79.9%，基底节区PVS的发病率略高于白质区 。CSVD引起的卒中复发率较大血管动脉粥样硬化引起的卒中复发率略低，CSVD合并高血压1年卒中复发率为14%，其中不合并高血压者复发率为9.3%。脑小血管病危险因素CSVD的危险因素较多，可分为不可干预和可干预的危险因素两大类。前者主要包括年龄和遗

2、传因素，性别和种族因素目前尚有争议。高血压是CSVD最明确、最重要的可干预危险因素，此外，血压变异性与CSVD影像学标志物（尤其是WMH）高负荷相关 。其他可干预危险因素包括吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全、高脂血症和高同型半胱氨酸血症等。脑小血管病发病机制目前认为，CSVD是一种动态变化的全脑功能紊乱性疾病，神经血管单元（neurovascular unit，NVU）功能异常在发病过程中起重要作用。神经血管单元由神经元、星形胶质细胞、血管内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞组成，这些细胞相互作用，共同调节液体和营养物质进入间质，调节脑血流，维持和修复髓鞘，清除代

3、谢产物，以实现正常的细胞功能 。任何原因引起的NVU结构或功能改变均可导致CSVD。常见机制包括慢性脑缺血与低灌注、内皮功能障碍及血脑屏障破坏、组织间液回流障碍、炎症反应和遗传因素等，不同机制间存在交互作用。其中，慢性脑缺血与低灌注是较重要的致病机制，尤其是在增龄相关性CSVD中。年龄、高血压等因素可引起微小血管损伤，出现动脉硬化、管壁增厚、管腔变窄甚至闭塞，导致脑血流降低，慢性脑缺血引起髓鞘脱失，出现脑白质微结构改变，最终进展为影像学上的WMH；而小血管急性闭塞导致局部急性缺血，可引起RSSI。血管内皮功能障碍是CSVD的早期改变，可影响脑灌注导致髓鞘受损；同时紧密连接蛋白的表达下降，血脑屏

4、障受损增加血管的渗漏，血浆白蛋白等大分子物质通过血脑屏障进入脑实质造成脑白质病变。PVS是脑内类淋巴系统的一部分，其功能失调可能会影响间质液的引流，并阻碍组织中代谢物的清除。脑小血管病病理表现CSVD的病理改变主要包括小动脉硬化、脂质透明样变性、纤维素样坏死、淀粉样变性、PVS扩大、微小动脉瘤、血脑屏障破坏、血管炎等。腔隙的病变血管可见透明变性、玻璃样变性、小动脉坏死、血管壁纤维素样坏死等。WMH的病变区域可存在灶性脑白质脱髓鞘，神经纤维密度减少，多灶性脑白质微梗死及胶质细胞增生等病理变化。CMB的血管周围可见新鲜红细胞或含铁血黄素颗粒沉积，或吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。扩大的PVS常与腔隙和W

5、MH合并存在。脑小血管病临床表现CSVD的临床表现异质性较大，分为急性缺血性CSVD和慢性隐匿起病的临床综合征。急性缺血性CSVD表现为特定的腔隙综合征，慢性CSVD可无临床症状，多依靠影像学检查诊断。随着CSVD负担逐渐加重，患者可出现认知障碍、运动障碍、情感障碍和二便障碍等症状。长期以来，临床医师对CSVD所致的慢性临床症状缺乏足够的认识。下面根据CSVD的不同影像学表现阐述其临床特点。近期皮质下小梗死RSSI常表现为急性发病的特定腔隙综合征，经典的5种综合征包括纯感觉性卒中、纯运动性偏瘫、共济失调性轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征和感觉运动性卒中，一般预后较好。腔隙腔隙一般是皮层下梗死的坏

6、死组织被清除后残留于脑组织内的小腔洞。部分表现为与既往相对应的卒中症状，但多数缺乏明确对应的临床表现，可为数次轻偏瘫后出现进行性神经功能下降，如认知功能减退甚至血管性痴呆、平衡失调、步态障碍、尿失禁和情感障碍等。腔隙所导致的认知功能减退以执行功能减退为主。运动障碍方面，腔隙数目增多与步速减慢、步基增宽和平衡能力下降有关；丘脑和额叶腔隙与步速减慢、步幅缩小、步频减慢有关 。脑白质高信号WMH导致的认知功能下降主要表现为信息处理速度减慢和执行功能下降，记忆功能相对完整。WMH所致认知功能损害程度取决于WMH位置、体积和患者的认知储备。WMH导致的运动功能障碍表现多为步态异常（步速减慢、步长变短、步

7、频变慢、步宽增宽、步态参数变异性增大）、平衡能力下降和跌倒风险增加 。此外，WMH还与社区老年人新发抑郁症有关，可增加卒中后抑郁和二便障碍的风险。也有学者认为WMH通过认知损害介导二便障碍的发生。脑微出血CMB所导致的临床症状与其位置、数量密切相关。目前认为CMB可导致总体认知功能、执行功能和信息处理速度的下降。目前关于CMB与运动功能障碍的相关研究相对较少，且研究结论尚不一致。有研究发现CMB与步长、Tinettie评分及站起-走测试量表（timedup and go，TUG）评分显著相关；额叶、颞叶和基底节区CMB数目与步长变短有关，颞叶CMB数目与步速下降有关 。血管周围间隙PVS相关的

8、临床症状还在探索阶段。多项横断面研究发现PVS与信息处理速度降低、执行功能降低和血管性痴呆风险增加有关 。但一项纳入了5项大型研究的meta分析发现，健康老年人中PVS与认知功能无关。目前关于PVS与运动障碍的研究十分有限。既往有个案报道指出严重的纹状体区PVS与帕金森病的运动症状有关，可能是由于严重的PVS影响纹状体结构和功能，进而导致锥体外系症状。脑萎缩脑萎缩与认知功能下降、运动功能障碍密切相关。不同部位脑萎缩所导致的临床症状有所差异，这主要与病变脑区的功能不同有关，如颞叶萎缩主要表现为记忆力下降，而额叶萎缩主要表现为执行功能、思维判断力等下降，运动感觉区和额顶区（与运动、视空间和认知处理

9、速度相关的区域）的萎缩与步幅变短、双足站立时间延长有关，苍白球体积下降、顶叶下部皮层萎缩与步基变宽有关。推荐意见：对于有认知功能障碍、运动障碍、情感障碍和二便障碍的患者，尤其是老年患者，在排除了其他器质性疾病时，脑小血管病或许是临床医师应该考虑的重要因素。辅助检查1 影像学检查1.1 常规磁共振成像头颅MRI是诊断CSVD的首选影像学方法，包括T 1 WI、T 2 WI、DWI、FLAIR等序列，推荐完善T 2 * 加权梯度回波序列（T 2 * -weightedgradient-recalled echo，T 2 * -GRE）、SWI或增强T 2 * 加权血管成像（enhanced T 2

10、 * -weightedangiography，ESWAN）序列以检测CMB。W M H的严重 程 度 可用基于M R I的Fazekas量表、Scheltens量表及年龄相关脑白质改变量表进行评价 。CMB可应用微出血解剖评定量表和CMB观测量表进行评价 。脑萎缩可选用线性测量和目测法，精准测量推荐容积测量法。1.2 颅脑计算机断层扫描头颅CT对脑出血的诊断有很高的特异度和敏感度；对发病12 h以上的急性腔隙性脑梗死也有一定作用，但敏感度不佳；对WMH、PVS和CMB的显示均不理想。因此，不推荐头颅CT用于CSVD的诊断。1.3 其他弥散张量成像（diffusion tensor imagi

11、ng，DTI）对WMH有良好的诊断和预测作用，利用DTI技术建立的连接组学可以更具体地分析WMH导致功能障碍的区域以及功能连接功能MRI技术也具有相同的作用。动态对比增强MRI技术（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）能较好地评价血脑屏障破坏程度。在腔隙成像方面，7T-MRI比3T-MRI能更精确地描述皮质的小梗死。正电子发射断层扫描（positronemission tomography，PET）在诊断CSVD中更倾向于定量评估脑代谢改变，在区分血管性和退行性认知障碍中起重要作用。2 临床评估量表CSVD患

12、者临床症状表现为认知、运动、情感及二便障碍等。量表对于评估临床症状的严重程度有辅助作用。认知障碍：推荐应用MMSE、MoCA以及血管性痴呆评估量表。此外，还应对CSVD患者的记忆、执行、注意以及视空间等功能进行评价，具体可参见脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南（2019） 。运动障碍：推荐应用TUG测试、Tinetti平衡和步态量表以及简易体能测试量表评定患者的运动障碍。三维步态分析系统也可用于CSVD步态障碍的评价。其他临床量表：二便障碍可通过尿便功能调查问卷和尿流动力学检查等进行评估。情感障碍可利用焦虑、抑郁量表等进行评价。3 血压评估所有CSVD患者均应进行血压评估，包括传统血压测量

13、和动态血压监测，其中24 h动态血压监测已被广泛应用于临床。血压变异性是CSVD的危险因素之一，建议有条件的情况下进行血压变异性的评估。血压变异标准差和变异系数是临床评价血压变异性的常用指标。4 实验室检查实验室检查可协助寻找CSVD的危险因素，CSVD的病理过程与炎症反应、血管内皮功能、止凝血系统、脂质代谢等密切相关，可对相应生物标志物进行检测。血液检测：常规血液检查包括血糖、血脂、血Hcy、凝血功能及抗心磷脂抗体等。还可进行炎性因子包括hs-CRP、IL-6等检查；氧化应激标志物包括过氧化物酶体增殖物激活受体、对氧磷酶等检查；血管内皮损伤标志物包括细胞间黏附分子-1、胶质细胞分泌蛋白S10

14、0B等；血脑屏障损伤标志物包括MMP、血栓调节蛋白、纤溶酶原抑制剂、血浆-淀粉样蛋白（amyloid -protein，A）40和A42等 。脑脊液检测：CSVD认知障碍患者脑脊液T-tau、P-tau、A40以及A42水平正常，CAA和阿尔茨海默病患者的A40和A42水平下降。脑脊液检测和血浆A水平可为CSVD的鉴别提供帮助。5 基因评估对怀疑遗传性CSVD患者可进行基因检测。其中发生率较高的有 NOTCH3 基因突变导致的常染色体显性遗传病合并皮质下梗死质脑病（cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarct

15、s and leukoencephalopathy，CADASIL）、 HTRA1基因突变导致的常染色体隐性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal-recessive arteriopathy with subcorticalinfarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、 -GAL 基因突变导致的Fabry病以及 TREX1 基因突变导致的视网膜血管病变伴脑白质营养不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy-likesyndromes，RVCL）等。头颅MRI是检查

16、脑小血管病最重要的手段。RSSI、腔隙、PVS及WMH推荐完善T1 WI、T2 WI、FLAIR序列，DWI更推荐应用于RSSI的鉴别，而SWI、T 2 * -GRE和ESWAN序列为检测CMB的重要手段。如果条件允许可进行DTI、功能MRI、DCE-MRI、PET等检查以协助评估脑小血管病的严重程度和病理生理改变。对脑小血管病患者推荐采用适合的量表进行全面的认知功能评估，应更关注执行、注意、记忆等功能评价。对运动障碍建议应用量表对步态、平衡以及跌倒风险进行评估。推荐对所有患者进行血压测量，条件允许可完善血压变异性检测。除常规血液学检查外，有条件的科研机构还可进行其他相关标志物的检测。怀疑患者

17、存在炎性疾病或具有家族遗传倾向时，推荐进行脑脊液或基因检查。脑小血管病诊断如患者有血管病危险因素或家族史，或随着年龄增长而出现了CSVD的临床表现，在排除了其他疾病的情况下应考虑CSVD。诊断流程见图1。1 影像学诊断头颅MRI是检测CSVD最重要的工具，阅片时应该注意病变的部位、大小、形状、数目及范围RSSI：RSSI在影像学上表现为近期发生的位于穿通动脉分布区的小梗死，T 1WI序列中为低信号，T2 WI和FLAIR序列中为高信号，轴位最大直径20 mm，冠状位或矢状位直径20 mm。病变多分布在内囊后肢、半卵圆中心、豆状核、丘脑前外侧以及幕下区域（脑干和小脑）。DWI序列上为高信号，可作

18、为与陈旧性梗死灶的鉴别方法。尾状核头的梗死是脉络膜前动脉闭塞所致，病因明确，故归入RSSI，而基底节区和内囊直径20 mm的病灶是由几个穿通性动脉同时闭塞导致，不归入此类。腔隙：腔隙在MRI上表现为位于皮质下的圆形或卵圆形的类似于脑脊液信号的充满液体的腔隙，在T1 WI序列中为低信号，T 2 WI序列中为高信号，FLAIR序列中为中心低、外周包绕高信号环，直径为315 mm。在某些血管性腔隙中也发现FLAIR未抑制的中央高信号积液腔，但在T 1 WI和T 2 WI序列中仍呈脑脊液样信号。影像学上腔隙应与PVS区分，两者在MRI上均为脑脊液样信号，并均多发于半卵圆中心和基底节，但是直径3 mm更

19、可能是PVS，15mm则更可能是RSSI，而腔隙的大小介于两者之间。脑白质高信号：WMH表现为脑白质区域中大小不等的异常信号，在T 2 WI和FLAIR序列为高信号，T 1 WI序列为等信号或低信号。WMH病变早期为位于额叶和（或）枕角的小帽状病变，随病变加重，可延伸到皮质下白质区并发生融合，WMH还可发生于基底节和丘脑的白质。自动分割技术可以更精确和快速地定量WMH的负荷和进展。脑微出血：CMB具有血液分解产物含铁血黄素的顺磁性特性，在T 2 * -GRE和SWI上可见小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、信号缺失灶，但在FLAIR、T 1 WI和T 2 WI序列中不可见。目前对CMB的直径存在

20、争议，一般认为其直径为25 mm，最大可达10 mm，这个上限可以与大范围脑出血进行鉴别。CMB主要位于皮质和皮质下或深部灰质和白质。钙化、空气和脑血管畸形在SWI和T 2 * -GRE上也可呈低信号，可通过CT、MRI的T 2 WI、FLAIR序列以及MRI血管成像进行鉴别。血管流空影在SWI不同层面上会出现连续移位，CMB则表现为突然出现和突然消失。血管周围间隙：PVS表现为包绕血管、沿着血管走行的间隙，在影像学上，其平行血管走行时呈线样，垂直血管走行时呈现圆形或卵圆形，类似于脑脊液信号。表现为T 1 WI和FLAIR序列低信号，T 2 WI序列高信号，直径一般10个）但符合其他溶栓条件的

21、患者，静脉应用阿替普酶可能会增加症状性颅内出血的风险，治疗获益尚未明确。如果确实有潜在的实质性益处，那么治疗可能是合理的（推荐等级b，证据水平-NR）。对于CSVD患者行静脉溶栓需个体化评估获益与风险，尽量减少缺血性卒中溶栓后脑出血和不良预后的发生。1.3 抗血小板治疗建议使用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑。鉴于CSVD同时具有缺血和出血风险的双向性，应进行治疗获益和出血风险的评估。存在重度WMH以及大量CMB的患者应慎用抗血小板药物。在合并存在WMH和多个CMB的患者中，西洛他唑可能是更安全的选择。抗血小板药物的应用应根据有无急性卒中发作病史、CSVD不同病因、影像学表现等权

22、衡获益与风险后慎重选择。1.4 降脂治疗使用阿托伐他汀可降低各种缺血性卒中亚型患者的卒中复发风险，也包括CSVD所致卒中。小样本研究发现卒中前使用他汀类药物可减少合并WMH的卒中患者WMH进展和认知功能下降 ；也有部分研究认为他汀类药物对延缓WMH进展并无显著效果。另外，有研究提示他汀类药物还可能增加CMB及颅内出血风险。若CSVD合并大动脉粥样硬化仍需降脂治疗。2 慢性脑小血管病相关治疗CSVD相关认知功能障碍是血管性认知功能障碍的重要亚型，也是导致血管性痴呆的常见原因之一。目前的药物治疗研究主要集中于血管性痴呆，还需进一步开展针对CSVD所致认知障碍的大型临床试验。目前可选择的药物主要包括

23、：胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏；非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂：美金刚。具体药物的使用可参照相关诊治指南还有一些小样本研究发现，降压药物、他汀类药物和尼莫地平等药物对CSVD相关认知障碍可能有一定的作用，但尚需更多的大型随机对照试验证实。除急性卒中和认知障碍，CSVD还会导致淡漠、抑郁、排尿障碍等临床症状，建议在明确诊断后进行相关的对症处理。3 其他治疗遗传性CSVD中，Fabry病的特异性酶替代治疗已被证实有效，主要药物是外源性基因重组半乳糖苷酶A，包括阿加糖酶和阿加糖酶。建议CSVD患者进行适当的体育活动、适量的钠摄入量、地中海式饮食（充足的水果和蔬菜）、控制体重、戒烟，并避免过度饮酒。运动认知训练对CSVD的临床症状有改善作用。中医药、针灸可能对CSVD有潜在治疗作用。4 潜在治疗靶点“免疫衰老（immunosenescence）”被认为可加重内皮功能障碍和血脑屏障损伤，可能与增龄相关CSVD的发生相关，减轻免疫炎症反应可能会延缓增龄相关CSVD的进展 。补充维生素B可能延缓严重CSVD患者WMH的进展 。但抑制炎症反应、免疫调节、神经保护等方面的药物治疗尚需大规模试验进行更深入的研究。