抗生素后效应产生机制与临床合理用药的研究近况可编辑.docx

1、抗生素后效应产生机制与临床合理用药的研究近况可编辑抗生素后效应产生机制与临床合理用药的研究近况（可编辑）抗感染药学Anti Pharm2010December;7 4 Infect ?223? 顾觉备，等(抗生素后效应产生机制与临床合理用药的研究近况 ?综述与论坛? 抗生素后效应产生机制与临床合理用药的研究近况 顾觉奋，江金鹏 中国药科大学生命科学与技术学院，南 京210009 【摘要】 antibiotic 近年来大量的实验证明，大多数抗生素均有其相应的抗生素后效应 post effect,PAE 。结合PAE 现象制定的用药方案具有重要意义，它既能提高抗茵药物的疗效，又能减少药物费用和药物

2、不良反应。本文综述了各 类PAE的产生机制与PAE的意义，以及延长PAE的方法，为抗生素的合理使用提供重要的理论依据。 【关键词】 抗生素后效应;合理用rS;抗生素 【中图分类号】 R969(53 【文献标识码】 A 【文章编号】 1672(7878 2010 04-0223-05 Recent onMechanismofPostAntibiotic Development RationalUseof Drug GUJue-(fenlJIANG Jin-pen92 School Sconceand Pharmaceutical 210009,China oj乙il:e Technology,C

3、hinaUnivercity,Nanjing 【ABSTRACT】Fordecades(adealofevidenceindicatesthatmostofantibioticsexhibitthe antibiotic great post effect PAE ( Theestablishmentofmedicineadministration toPAE wasof whichthe reginlb既laccordingphenomenagreatsignificanceby IreatmentlevelofantibaeterialmedicineberaisedandtheADRan

4、dthetreatmentcostofmedicinebereduced(The might might mechanismsofa of ofPAEandthemethodsof PAEto therelevantevidencefor varietyPAE，significance elongatingprovide reviewed( rationaladministrationofantibioticswere WORDS antibiotic use 【KEY 1 effect;rational post ofdrug;antibiotic Mnti Infect antibioti

5、c 抗生素后效应 post effect,PAE 是指细意义，以及延长PAE的方法等作一概述。 菌与抗生素短暂接触，当血药浓度低于最低抑菌浓 度 MIC 或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效 1 抗生素后效应 PAE 的产生机制 应。PAE是近年来国内外学术界极为关注的新理论， 是评价抗生素药效学的一项新指标，为抗生素的合 PAE的产生机制与药物对细菌生长繁殖规律的 理使用提供新的科学依据。 影响以及人体免疫机制在杀灭细菌过程中的重要作 用有关。目前PAE的产生机制主要有两种学说: Eagle 1950 和Parker 1984 等首次报道了青霉 antibiotic 素对细菌在体内外的PA

6、E。20世纪80一90年代强一抗生素后亚抑菌浓度效应 post subminimalconcentration 调药动学以来，PAE在抗感染领域受到莫大的重 inhibitory 视。近十余年来，国内外对PAE这一新理论进行了 认为抗生素与细菌短暂接触后，抗生素与细菌靶点 深入研究，并将PAE作为评价新抗生素药效学的重 持续性结合，引起细菌非致死性损伤，从而使其靶点 要参数。PAE在治疗中可以延长给药间隔，减少用 恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长。 antibiotic 药剂量，从而减少药物不良反应 ADR 的发生，并可 三抗生素后促白细胞效应 post 降低用药费用，也将为药品生产者设计

7、更合理的药 leukocyte 物制剂、剂型以及为临床设计更合理的给药方案提 触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细 供新的思路。笔者将各类PAE的产生机制，PAE的胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗生素 【作者简介】，+颇落裔 J933一 ，女，教授(从-拜微,物制药研究j教学 【】:025(86200377 E-maih yqyanlsina(com 万方数据 ISSN1672-7878,CN32-1726,RAnti December;7 4 ?224? InfectPharm抗感染药学2010 Tel:8651265180291Fax:86 WMtW(aiph(org(c

8、nE-mail:kgryx126(com 与自细胞协同效应，从而使细菌损伤加重，修复时间 延长。 o Il 因此，具有不同抗菌机理的抗生素其产生PAE c一 HNH2 It( 的机制也各不相同。如: 1 ,3(内酰胺类。能与敏感菌细胞膜上的青霉素 结合蛋白 PBPs 结合而阻碍细菌细胞壁黏肽的合成， 造成细菌细胞壁的缺损，致使细胞破裂死亡。其 ? PAE即代表了细菌再合成新生PBPs所需时间，也即 C计NH曲氓?I R(咄 细菌再合成细胞壁的时间。G一菌可迅速霞新合成 PBPs，替代已被结合的PBPs功能，所以PAE较短甚 至没有;而G+菌合成PBPs慢，因此PAE较长，p一 o ? 内酰胺类

9、 青霉素后效应机制 作用机制，见图l。 NHccHNH I Rt-一21 # , ，蛋 嗣? , _;霉砰。 ? 注:图中I为氰鼙髋gift结合部位或受体邮f市:?为肚靛摹的结台部位或供体部位抗生素 的作蚪I点其中l脚制氟罄酰tRNA结台:氰鳞糖苷类抗生素:o抑制肽酰基转移反应:犬 环IlI酯类抗生索。 ， 图2氨基糖苷类和大环内酯类后效应机制 潮 近年来有学者发现在PAE期间，细菌细胞表面 电荷会发生改变，细胞表面的疏水性和对上皮细胞 。C 蜒 黏着性也会下降。例如，AraujoAMM等发现，在 ，即? (+u(0 蚋抗, ，吧于。孽 文0p上呦善孵 37?条件下，将链球菌暴露于I倍MIC的

10、青霉素 图1青霉素后效应机制 溶液中产生长达1(1h的PAE。在此期间，链球菌表 面电荷会发生重大改变，其疏水性也会下降，导致细 2 氨基糖苷类。氨基糖苷类抗生素与细菌核糖 菌对人口腔上皮细胞的黏附性也相应减少。这些现 体亚基结合，阻碍敏感菌蛋白质的合成。PAE表示 象可能在一定程度上解释了在PAE期间，抗生素与 药物从结合部位解离，细菌恢复核糖体合成蛋自质 致病菌和宿主细胞间的作用机制。 的能力所需时间。 此外，EI-AziziM报道在PAE期间，两性霉素B 3 大环内酯类。大环内酯类与敏感菌核糖体 能干扰从临床分离到的多种致病菌 近平滑念珠菌、 50s亚基结合，干扰部分细菌蛋白质的合成。其

11、PAE 克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌等 间生物膜的形成，从 产生机制可能是药物与敏感菌核糖体亚基可逆性地 而减少细菌菌落的形成。还发现与单独使用两性霉 结合，抑制蛋白质的合成，造成细菌非致死性损伤， 素B相比，将两性霉素B与利福平或多西环素联用， 而细菌恢复核糖体功能及恢复蛋白质合成时间较长， 能更好地抑制菌落间生物膜的形成忙1。由此可见，在 故其PAE较长，呈现密切的浓度依赖性。氨基糖苷 PAE期间不仅单个细菌的生长受到了抑制，细菌间的 类和大环内酯类后效应机制，见图2。 联系也被极大的干扰，导致细菌群体生长暂时停止。 4 其他类。氯霉素、四环素类、克林霉素类等 可与细菌核糖体可逆性结合，抑制细

12、菌蛋白质的合 2抗生素后效应的意义 成而抗菌。PAE反映了细菌蛋白质合成所需的时 间。磷霉素能与1种细菌细胞壁合成酶相结合，阻 按传统观念，抗生素的临床应用主要依赖于药 碍细菌利用有关物质合成细胞壁黏肽，从而达到杀 敏试验，血药浓度、半衰期、消除率及组织分布等 菌作用。当药物被清除后，酶功能的恢复需较长的 药动学参数，并且过分强调血药浓度要超过最低抑 时间，因而呈现明显的PAE。 菌浓度 MIC 才能使细菌停止生长。当血药浓度低 万方数据 ISSN1672-7878,CN32-1726,RAnti Infect肋口册抗感染药学2010December;7 4 (气( 。 26(comTel:8

13、6(5I2(651 8029I Fax:86(512(66607096 (aiph(org(cnE(mail:kgryx 础1 子MIC时应再次给药，尤其是半衰期短、消除快的 菌的PAE与3ug,mL的利福平类似P1。 药物往往连续给药或一日多次给药。而PAE的存在 Thomas E等报道啡1头孢喹肟对Sequisubsp( 提示世人，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍受 Zooepidemicus的PAE为2(的10h，对&equisubsp( 到持续抑制。随着PAE研究的深入及国内外学者对 h，而对大肠杆菌的PAE几 Equi(的PAE为O(53(5 PAE理论的认同，现已将PAE作为设计

14、更合理给药乎没被观察到。BowkerKE等考察了不同抗生素 方案的重要依据之一。因此，在临床使用抗菌药物 过程中，可以优化给药模式，改变传统给药方案:减 25923， ATCC 少给药次数，增大单次给药剂量，取代传统给药方式， 800101，ATCC800102等 的PAE。结果表明， 可获得更佳疗效并减少ADR,同时还可降低相应的 不同抗生素的PAE不同，同一抗生素的不同浓度或 治疗成本，提高抗生素治疗水平等。 对不同菌的PAIE也有显著差异。碳青霉烯类对G+ 两药联合应用时PAE较单用时明显延长。 茵和G一菌均有明显的PAE，亚胺培南、美罗培南、 Nathwani D报道发现达托霉素和替吉

15、环素由于其快速 110(7-1(711， 帕尼培南对金葡菌的PAE分别为0(3-1(8 杀菌作用以及较长的PAE，可以采用每日1次的给 1(3 h，0(9h;对铜 h;对大肠杆菌分别为O(2也0(8-2(3 药方案D1。同样，克林霉素也具有良好的PAE作用， 绿假单胞菌的PAE分别为1(0-1(8h，0(妣(0Il 可以减少给药频率。与此相反，1种新的头孢菌 1(6h。随着抗菌药物浓度的增加，PAE亦显著增长， 素cB一181963只有很短的PAE，其给药频率必 美罗培南在4倍MIC浓度时，对金葡菌、铜绿假单 须高于其余的p-内酰胺类的给药频率一1。由此可见， 胞菌及阴沟杆菌的PAE均达到2(5h一1。可见，抗生 PAE的长短能在一定程度上指导给药频率，使给药 素的种类与抗生素的浓度以及细菌的种类均对PAE 方案更趋于合理化。