人乳头瘤病毒检测的临床意义研究进展Word文档格式.docx

1、Key words Human papillomavirus； Detection； Clinical significance； Cancer 人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是世界上最常见的性传播病毒，几乎所有人，无论男性还是女性，一生中总有某个时期感染至少一种HPV。HPV是一种环状DNA病毒，属乳头瘤病毒家族，可引起人类黏膜组织良性及恶性肿瘤。目前发现的HPV型别已超过150种1。众所周知，当前研究最多的妇科病变是宫颈病变，尤其是宫颈癌。根据HPV与宫颈癌的相关性将其分为高危型与低危型，高危型可以导致宫颈高级别上皮内瘤变及宫颈癌，而低危型仅引起生殖器疣。

2、越来越多的研究发现2-3，HPV与食管、外阴、阴道、肛周、阴茎的病变甚至癌以及头颈部鳞状细胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）也具有密切的相关性。因此，HPV检测在临床上具有重要的意义，本文在此做一综述。1 HPV检测在宫颈病变中的临床意义 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌4，对女性生命健康造成严重威胁。超过99%的宫颈癌与HPV相关，HPV持续感染可导致癌发生。因此，HPV检测对于预测宫颈癌的发生具有重要意义。1.1 HPV检测方法 1.1.1 分子检测 目前常用的HPV检测方法主要是高危型HPV

3、DNA检测技术，从第二代杂交捕获技术（HC-）5，到高危型HPV分型方法HybriBio HPV分型检测、Cobas 4800 HPV检测，从能够检测14种高危亚型，不能具体分型，到能够检测出15种高危亚型，且能够具体分型，检测方法不断进步。近年来HPV RNA检测技术的应用使处于具有转录活性状态的病毒检测成为可能。1.1.2 细胞形态学方法 宫颈液基薄层细胞学检查（Thinprepcytologic test，TCT）检测HPV也是宫颈癌筛查的主要方法之一，其结果分类根据Bethesda系统，将宫颈病变分为非典型鳞状细胞，不能明确意义（Atypical squamous cells of u

4、nknown significance，ASC-US）、低级别鳞状上皮内病变（Low-grade squamous intraepithelial neoplasia，LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（High-grade squamous intraepithelial neoplasia，HSIL）、鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）及非典型腺细胞（Atypical glandular cells，AGC）6。1.1.3 病理组织学检查 根据组织学诊断标准将子宫颈病变归为炎性病变、宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelisal neop

5、lasia，CIN）、宫颈癌，CIN又根据病变程度轻重分为LSIL（CIN 1级）、HSIL（CIN 2级和CIN 3级）。1.1.4 免疫组织化学染色 目前最常用的是SP法，评估宫颈病变最重要的免疫学标记是P16、Ki67，这两个生物标记双染用于宫颈细胞学，也显示出了很好的病变评价效果7-8；最近的研究表明9，MKRN1作为新的生物标志物在宫颈癌初筛中可能具有非常重要的意义。1.2 HPV检测对于宫颈癌筛查的意义 宫颈癌是可预防的疾病，在过去一个世纪，在能够建立宫颈癌国家筛查项目的一些发病率较高的国家，宫颈癌的发病率和死亡率已经显著降低10。HPV感染首先导致宫颈上皮内瘤变，从癌前病变发展为

6、宫颈癌的缓慢过程对于宫颈癌的筛查是个很好的机会。1.2.1 HPV检测对于宫颈癌初筛的意义 宫颈癌筛查的目的是发现宫颈癌的癌前病变，从而进行早期追踪或临床干预，避免宫颈癌的发生。但同时，HPV阳性并不一定都存在进展为宫颈癌的风险，很大一部分HPV一过性感染及低度病变需要分流出来，以免造成过度治疗。所以，HPV检测结果的敏感度和阴性预测值成为检测最重要的参考指标。高危型HPV基因检测对于筛查CIN 2阳性病变，较细胞学检查显示出更好的敏感性和重复性；如细胞学与分子检测联合，则会使检测的假阳性率显著降低，提高宫颈癌筛查结果的敏感度及阴性预测值。因此，高危型HPV基因检测联合细胞学检测成为公认的宫颈

7、癌筛查的最优手段。也有研究通过3年的随访比较HPV检测和细胞学筛查对于宫颈癌预测能力的研究，发现在阳性预测值和阴性预测值方面对于CIN2阳性的预测能力均为HPV检测高，适合作为首选初筛方法11。另外，HPV分型检测尤其是HPV 16/18型分型检测，对于宫颈癌的阳性预测价值和风险提示意义重大。2015年，美国阴道镜及宫颈病理协会ASCCP（the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）新版宫颈癌筛查指南12明确推荐，对行cobasRHPV检测，HPV16/HPV18阳性的女性需进行阴道镜检查，而其他高危型HPV

8、阳性的女性应进行随后的细胞学检查。1.2.2 HPV检测对指导筛查间隔和临床处理的意义 对女性而言，只有持续感染高危型HPV、并整合到宿主细胞基因才可能导致宫颈癌变13，此过程较缓慢。对于年轻女性，即使感染了HPV也因时间短而很少发展成CIN2阳性，而大部分一过性感染或LSIL均可以通过患者自身免疫清除。太早或太密集的宫颈癌筛查存在弊端，包括过度诊疗、对患者精神心理造成压力、医疗资源巨大浪费甚至影响生育等。因此，2015年ASCCP宫颈癌筛查共识推荐：基于年龄分组进行HPV检测。对年龄65岁的妇女，若常规宫颈癌筛查阴性（指在过去10年内连续3次细胞学检查阴性，或高危型HPV检测和细胞学联合筛查

9、2次阴性，且最近1次筛查是在5年之内）或近20年内无CIN2阳性病史，应停止所有宫颈癌筛查。而对于特殊人群，包括既往CIN 2、3甚至有宫颈癌病史患者、HIV感染、免疫缺陷、宫内己烯雌酚暴露、HPV垂直传播者则应加大HPV筛查频率。对于HIV感染患者14，除做每年1次细胞学筛查外，还建议行HPV分型检测并追踪随访。对于有CIN 2阳性病史的女性则术后应至少随访20年，无论有无做过子宫全切术，即使超过65岁。反之，对于因良性病变而行子宫全切者，没有CIN2阳性病史，常规细胞学检查和HPV检测应完全停止。1.2.3 HPV检测对于宫颈病变术后随访的意义 目前，宫颈HSIL治疗方法仍以宫颈锥切术为主

10、，包括宫颈冷刀锥切或环形电极切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）。术后随诊发现部分CIN复发和残存，多数治疗失败发生在术后2年内。除CIN复发外，远期宫颈癌的发生风险也远高于正常对照人群。复发危险因素包括生物学因素（高危型HPV感染、HIV感染等）、切缘阳性、细胞核有丝分裂、巨噬细胞浸润以及病变累及宫颈管腺体、年龄较大、性生活过早、多个性伴、早绝经、吸烟等。研究认为15，HPV16、HPV18型感染、同一高危亚型持续感染及HPV多重感染是复发的高危因素，且术后高危型HPV转阴或持续阳性可以早期预测治疗成功或失败。一项研究16对238

11、例行锥切术治疗的HSIL患者观察后发现，若HSIL患者锥切术后存在HPV多重感染和同一亚型持续感染，则提示病变复发的风险增高；而术后18个月内HPV 转阴者则复发风险较低。另一项研究17回顾性分析了行LEEP手术、病理学诊断为HSIL切缘有病灶累及的404例患者，术后12个月内液基细胞学、高危型HPV DNA进行随访，术后1年18.7%可出现宫颈细胞学检查再次异常和/或HPV再次感染或复发，51.1%的患者宫颈细胞学检查可持续异常和/或HPV持续感染，对于HSIL且LEEP术后切缘累及的患者，术后复查液基细胞学和/或高危型HPV DNA可成为联合检测方法，为二次手术提供依据。不过，这些结论尚需

12、更多大样本随机对照试验的论据支持，若结合其他生物学指标的检测结果，将会增加其预测的精准度。1.2.4 HPV检测对宫颈良性病变的提示意义 高危型HPV感染是宫颈癌的主要致病因素。阴道炎是影响生育年龄女性阴道环境平衡的常见原因18，其中，细菌性阴道病（Bacterial vaginosis，BV）最常见。然而，HPV感染与BV之间的关系尚不明确。有研究6对3502名女性进行HPV、BV、支原体、衣原体和TCT检测，数据显示BV感染多发生在HPV阳性妇女，而HPV感染也倾向于发生在BV阳性的女性，CIN和宫颈癌发生主要在HPV/BV阳性和HPV与BV阳性组。提示HPV感染与BV可能具有一致性或协同

13、效应，HPV与BV可能增加CIN和宫颈癌的发病率，HPV感染、宫颈癌的发生可能与阴道黏膜乳酸杆菌减少、阴道菌群失调相关。此外，有报道19推测支原体感染可能是高危型HPV持续感染的因素，而高危型HPV感染导致的宫颈组织病理损害程度是宫颈性不孕不可忽视的因素。也有持相反观点的研究结论，在对比了感染BV、需氧菌阴道炎、念珠菌性阴道炎及滴虫性阴道炎的患者与高危型HPV感染情况之后，认为阴道环境不平衡与高危型HPV感染没有显著相关性20。综上，HPV与部分宫颈良性病变可能具有协同性与一致性。 10 Denny L，Herrero R，Levin C，et al. Cancer M. 3rd Editio

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