09氯化钠注射液设计250ml马改文档格式.docx

1、6.1 人员6.1.1 人员培训6.1.2 人员健康检查6.2 原辅料、包装材料6.2.1 质量控制6.2.2 贮存条件6.3 生产环境及公共介质确认6.3.1 主要操作间温度和相对湿度6.3.2 主要操作间压差6.3.3 操作间清场确认6.3.4 纯化水6.3.5 注射用水6.3.6 压缩空气6.4 设备确认6.4.1 设备清洁状态确认 6.4.2 设备维护保养及运行状态确认 6.5 生产工艺文件6.5.1 工艺文件的正确性6.5.2 操作指令的明确性6.6 浓配工艺确认6.7 活性炭溶解性确认记录6.8 活性碳吸附性能确认6.9 稀配工艺的搅拌回流时间确认6.10 精滤工艺确认6.11 灌

2、装工艺确认6.12 封口工艺确认6.13 灭菌工艺确认6.14 药液从配制到灭菌的时间间隔确定表6.15 包装工艺确认6.16 成品质量检验6.17 质量保证 7 日常监控及验证周期 8 验证结果分析9 验证结果评价与建议10 结果异常时的纠编措施 11 最终批准 12 验证实施人员 13 验证实施时间 14 附件为了评价氯化钠注射液工艺规程的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的氯化钠注射液。本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备

3、、工艺条件下氯化钠注射液的生产，当上述条件改变时，应重新验证。验证小组成员部 门职 责质量负责人（组长）1. 负责验证方案的审批。2. 负责验证证书的发放。3. 负责验证报告的审批。4. 负责本验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。质量管理部1. 负责验证方案审核。2. 负责验证数据及结果的审核。3. 负责再验证周期的确定。4. 负责取样及对样品的检验。5. 负责验证文件的存档。生产负责人1. 负责验证方案与报告的审核。2. 验证实施过程中的指导与监督。1. 负责仪器、仪表、量具等的校正。2. 负责检修方案的制订，负责设备操作、维 护保养及清洁规程起草、审核、批准。3. 负责组织

4、设备安装、调试。1.负责验证方案与报告的起草。2. 组织验证的实施。3. 负责编写岗位标准操作规程。 4 验证进度计划表:本验证试验应连续进行3批批 次时 间 安 排 5 有关背景材料 5.2 背景 在完成了氯化钠注射液生产用厂房、公用系统、主要生产设备的验证工作，空气净化调节系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。在厂房和设备投入生产时，对其生产工艺进行验证。 5.3 生产工艺 按照现版四车间氯化钠注射液工艺规程进行生产的。 5.3.1 基准处方原辅料名称单位数量氯化钠g9注射用水加至ml10005.3.2 生产处方 规格为100ml，批量为220万ml代码单

5、位数 量氯 化 钠kg36活 性 炭0.8浓配量万ml70400理 论 瓶 数16000瓶 5.3.3 工艺条件及操作要点 5.3.4 工艺流程图 5.4 相关文件、规程与氯化钠注射液生产有关的主要文件。 附件1 与氯化钠注射液生产有关的主要文件 5.5 相关设备 与氯化钠注射液生产所用主要设备。所列设备均通过安装确认和运行确认。 附件2 与氯化钠注射液生产有关的主要设备表 6 验证内容 6.1 人员培训、健康情况确认6.1.1评价方法 列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训；查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检

6、查，身体健康。6.1.2标准 按公司规定完成了GMP及相关培训；参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。 附件3 与氯化钠注射液生产有关生产、检验人员表 6.2 原辅料、包装材料的质量确认 6.2.1 目的 确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。6.2.1.1 评价方法 查阅2012年1月2012年 月氯化钠注射液使用的所有原辅料、包装材料化验单，并与规定的质量标准对比。6.2.1.2 标准 所有原辅料、包装材料均应符合法定要求的质量标准。 6.2.1.3 检测结果 见附件物料检验报告单 6.2.2 贮存条件确认 6.2.2.1

7、 目的 确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。 6.2.2.2 评价方法 检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。 6.2.2.3 标准 各种物料按贮存条件规定 附件4 原辅料、内包装材料贮存条件确认表 6.3 生产环境及公共介质确认 6.3.1 主要操作间温度和相对湿度 6.3.1.1 目的 确认操作间温度及相对湿度控制符合工艺要求 6.3.1.2 评价方法 在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各生产操作间的温度和相对湿度。 （生产中是否记录？） 附件5 生产过程中主要操作间的温度和湿度记录 6.3.1.3 标准 温度18-26, 相对湿度:45-

8、65%。 6.3.2 主要操作间压差 6.3.2.1 目的 确认操作间压差控制符合工艺要求。 6.3.2.2 评价方法 在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各生产操作间压差。（生产中是否记录？） 6.3.2.3 标准 洁净区对一般生产区应大于10帕的正压,产尘量大的操作间与洁净走廊保持大于5帕的负压。附件6 生产过程中主要操作间的的压差记录 6.3.3 操作间清场确认 6.3.3.1 目的 确认操作间的清洁清场能够有效防止污染和交叉污染。6.3.3.2 评价方法 在每批产品生产操作前操作间应清洁干燥，无与生产无关的任何物料与文件及前批产品的残留物。6.3.3.3 标准 所有相关房间内应清洁干

9、燥,无与生产无关的任何物料与文件及前批产品的残留物。 附件7 生产过程中主要操作间的清洁与清场情况确认表 6.3.4 纯化水 6.3.4.1 目的 确认纯化水质量符合纯化水质量标准的要求。 6.3.4.2 评价方法 对验证期内纯化水系统各取样点水质情况进行检测。6.3.4.3 标准 纯化水的质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。附件8 生产前纯化水质量确认检测汇总表 6.3.5 注射用水 6.3.5.1 目的 确认注射用水质量符合注射用水质量标准的要求。 6.3.5.2 评价方法 对验证期注射用水系统各取样点水质情况进行检测。 6.3.5.3 标准 注射用水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势

10、。附件9 生产前注射用水质量确认检测汇总表 6.3.6 压缩空气 6.3.6.1 目的 确认与产品直接接触的压缩空气是无油的压缩空气及不溶性微粒、沉降菌符合药用标准。 6.3.6.2 评价方法 按压缩空气检验规程检测。 6.3.6.3 标准 符合压缩空气质量标准附件10 与药品接触的压缩空气质量确认表 6.4 设备 6.4.1 设备清洁确认 6.4.1.1 目的 确认设备在使用前处于清洁状态。能有效防止污染和交叉污染。 6.4.1.2 评价方法 每批产品开始操作前,检查所使用的设备、容器、用具的清洁状态标志及记录。 6.4.1.3 标准 所有设备、容器、用具等清洁干燥,无前批产品的残留物。 附

11、件11 生产用设备清洁情况确认表 6.4.2.1 目的 确认设备维护保养状态符合标准规定的要求,运行状态良好。 6.4.2.2 评价方法 查阅所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记录。 6.4.2.3 标准 应符合相关设备维修保养操作规程要求，运行状态应良好。附件12 生产用设备维护保养、运行状态确认表 6.5 生产工艺文件 6.5.1 工艺文件的正确性 6.5.1.1 目的 确认工艺文件的正确性。 6.5.1.2 评价方法 核对氯化钠注射液工艺规程是否是现行批准的文件,并已正确签发。 6.5.1.3 标准 主处方及工艺规程是现行的文件并已正确签发。 6.5.2 生产指令的正确性 6.5.

12、2.1 目的 确认生产指令的正确性。 6.5.2.2 评价方法 审核主处方操作规程的内容,保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。 6.5.2.3 标准 主处方操作规程中的指令正确,不易引起误操作。？ 附件13 与氯化钠注射液生产有关的工艺文件确认表 6.6 浓配工艺确认6.6.1 目的 评价浓配工艺的稳定性, 确认浓配后的药物是否完全溶解。 确认活性炭投料之后是否完全溶解。 6.6.2 评价方法 6.6.2.1 工艺条件 氯化钠原料投料量36kg，水温:85以上，浓配量70万ml，液位显示值为0.8；搅拌速度:恒定不变（因不可调），搅拌时间：10分钟。活性炭0.8kg将用约4000ml注射

13、用水润湿后投入浓配罐内； 6.6.2.2 检验方法 搅拌5min和10min时打开浓配罐观察窗的灯，肉眼观察罐底药物及活性炭溶解情况。 6.6.2.3 标准 药物完全溶解，罐底无药物性沉淀。活性碳完全溶解，罐内无结团附件14 氯化钠注射液浓配工艺药物溶解性确认记录附件14 活性炭溶解性确认记录 6.8 活性碳吸附性能确认 6.8.1 目的 评价活性碳吸附工艺的稳定性,确认活性碳吸附后达到质量标准要求。 6.8.2 评价方法 6.8.2.1 工艺条件 水温：煮沸；压缩空气0.250.3Mpa，活性炭吸附时间：30min。 6.8.2.2 取样方法 在药物完全溶解后在浓配罐取样口取样100ml，加

14、入活性碳吸附20min、25min、30 min后再在浓配罐取样口取样100ml。 6.8.2.3 检测项目 细菌内毒素 6.8.3 标准规定 细菌内毒素0.5EUml。附件15 活性碳吸附性能确认表 6.9 稀配工艺的搅拌回流时间确认 6.9.1 目的 评价稀配搅拌回流时间,确认现行的稀配工艺，可以使药液达到均一恒定，符合半成品质量要求。 6.9.2 评价方法 6.9.2.1 工艺条件 水温：85以上；稀配量400万ml，液位显示值为1.54；搅拌回流时间： 6.9.2.2 取样方法 在搅拌回流201min 、251min和301min时，于滤器后取样口，取样250ml。 6.9.2.3 检

15、测项目 PH值、含量。 6.9.3 标准规定 氯化钠含量 应为0.880%0.920%。 PH值 5.0-6.0。附件16 稀配工艺的搅拌回流时间确认表 6.10 精滤工艺确认6.10.1 目的 评价精滤工艺的稳定性,确认精滤后的药液可以达到半成品的质量要求。6.10.2 评价方法 6.10.2.1 取样方法 药液在经过0.45m和0.22m过滤，在搅拌回流30分钟时；在泵前与滤器后分别取250ml测含量及PH值；在滤器后取样口取500ml作不溶性微粒；取250ml作微生物限度检验。6.10.2.2 检测项目 不溶性微粒、微生物限度、pH 6.10.3 标准规定 6.10.3.1不溶性微粒 每

16、1ml中含10m以上的微粒不超过20粒，含25m以上的微粒不超过2粒。6.10.3.2微生物限度 细菌总数每100ml不得过10个;霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。6.10.3.3 含量 氯化钠含量 应为0.880%0.920% 6.10.3.4 PH值 应为5.0-6.0。附件17 精滤工艺确认表6.11.1 灌装前工艺确认6.11.1.1 每次生产时的第一批灌装前工艺确认 6.11.1.1.1 目的 确认灌装前的排液方法及排液量，以保证药液含量的均一性。6.11.1.1.2 评价方法6.11.1.1.2.1 工艺条件 开启循环泵，在洗灌封室，全部打开进药液阀门，将灌装前进行排液，

17、排液XX分钟6.11.1.1.2.2 取样方法 每次向高位槽注入药液后，在任一灌装头取药液100ml。6.11.1.1.2.3 检测项目 PH值和含量。6.11.1.1.2.4 标准规定 取样药液的PH值和药液含量与稀配罐内的药液一致。附件18 灌装前工艺确认表6.11.2 灌装过程工艺确认6.11.2.1 目的 评价灌封工艺的稳定性,确认灌封后的产品能达到质量标准的要求。 6.11.2.2 评价方法 6.11.2.2.1 工艺条件 药液温度：50-60， 灌装速度：500010000瓶小时。 6.11.2.2.2 取样方法 在灌封开始每半个小时各取样一次,每个灌装头取1瓶，做装量和可见异物，

18、再任取1瓶做微生物限度检查，每次取样37瓶，三次共取样111瓶。6.11.2.3 检测项目 装量、可见异物、微生物限度。 6.11.2.4 标准规定 按设定的工艺条件进行灌装, 灌装后的产品应符合甘露醇注射液的质量要求。 6.11.2.4.1 平均装量 标示装量250ml，其平均装量250ml260ml。 6.11.2.4.2 可见异物 应无可见异物。 6.10.2.4.3 微生物限度 应符合注射用水的质量标准。 细菌总数每100ml不得过10个。 霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。附件19 灌装过程中工艺确认表 6.12 封口工艺确认 6.12.1 目的 评价封口工艺的稳定性,确认封

19、口后的产品能达到质量标准的要求。 6.12.2 评价方法 6.12.2.1 工艺条件 加热板温度控制系数不得低于10，组合盖和瓶口的熔封部位略有卷起，不发生炭化。 6.12.2.2 取样方法 生产开始每半个小时各取样一次,每次连续取48瓶，保证每个熔封头都能取样。 6.12.2.3 检测项目 外观及漏液情况。 6.12.3 标准规定 按设定的工艺条件进行熔封, 外观符合要求，熔封后用检漏机检查，应无漏液。附件20封口工艺确认表 6.13.1 目的 评价灭菌工艺的稳定性,确认灭菌后的产品能达到质量标准的要求。 6.13.2 评价方法 6.13.2.1 工艺条件 灭菌温度118，灭菌时间25min

20、，灭菌后冷却60一下。 6.13.2.2 取样方法 6.13.2.2.1 在冷点位置（灭菌柜进出口门左右下角）共取4个点，任取10瓶作无菌检验。 6.13.3 标准规定 按设定的工艺条件进行灭菌, 灭菌后的产品应符合质量要求。6.13.3.1 无菌 应无菌。附件21 灭菌工艺确认表 6.14 药业从配制到灭菌前的时间间隔的确定6.14.1 目的 为了保证药液灭菌后的质量，确定药液从配制到灭菌前的时间间隔。 6.14.2 评价方法 6.14.2.1 工艺条件 稀配后的药液进行灌装、封口后取样放置4小时、8小时、12小时检验，每瓶装500ml 。 6.14.2.2 取样方法 药液配制后在灌装工序灌

21、装24瓶放置，分别于6小时、8小时、10小时、12小时各取5瓶灭菌，灭菌采用检验室的高压蒸气灭菌锅11825分钟。 6.14.2.3 检测项目 微生物限度和无菌。 6.14.2.4 检验方法 6.14.2.4.1 分别在6小时、8小时、10小时、12小时取3瓶未灭菌的药液作微生物限度。 6.14.2.4.2 分别在6小时、8小时、10小时、12小时取5瓶灭菌的药液作无菌检验。 6.14.2.5 标准规定 6.14.2.5.1 未灭菌的药液的微生物限度应符合注射用水微生物标准。 6.14.2.5.2 灭菌的药液应无菌。 附件22 药液从配制到灭菌的时间间隔确定表 6.15 包装工艺确认 6.15

22、.1 产品外观 6.15.1.1 目的 评价包装操作的稳定性。 6.15.1.2 评价方法 在包装生产过程中,随时检查贴标质量，按照包装质量控制的要求在生产开始、生产中间、生产结尾时进行一次质量检查,每次抽60瓶，重点应该检查贴标质量、生产批号、生产日期、有效期、可见异物和产品外观。 6.15.1.3 标准规定 产品外观合格,在包装生产过程中无异常现象。附件23包装工艺确认表 6.16 成品质量检验6.16.1 目的 对产品质量进行最终评价。6.16.2 取样方法 灯检后，取7瓶，做除无菌以外的其它项目的检查；贴完标签的成品，再取84瓶做为稳定性考察。 6.16.3 评价方法 对成品进行检验,

23、质量检验报告。 见成品检验报告单6.16.4 标准规定 全部检验结果均符合氯化钠注射液质量标准要求。 6.17 质量保证 6.17.1 文件完整性 6.17.1.1 目的 评价生产过程中文件的形成和控制 6.17.1.2 评价方法 审核生产过程中QA检查结果是否正确并形成正确文件。 6.17.1.3 标准规定 全部QA文件均完整正确。 6.17.2 正确的检验方法 6.17.2.1 目的 评价检验方法的正确性。 6.17.2.2 评价方法 审核所有检查过程是否按检验规程规定的检验方法进行检验。 6.17.2.3 标准规定 所有检验方法均与检验规程一致。 6.17.3 检验结果正确性。 6.17

24、.3.1 目的 对生产过程中各种检验结果进行评价。 6.17.3.2 评价方法 审核生产过程中检验结果是否在规定的标准范围之内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因,并由质量管理部长签署意见）。 6.17.3.3 标准规定 所有检验结果均应符合质量要求。 7 日常监控及验证周期7.1 生产过程中按四车间生产过程监控标准工作程序进行监控。7.2 验证小组根据验证结果确定再验证周期。8 验证结果分析 应对验证数据结果进行分析。9 验证结果评价与建议 验证小组对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书。10 结果异常时的纠偏措施 结果异常时，先按偏差处理规程进行处理和调查，找出原因，重新验证

25、，如是设备原因，有必要时请厂家重新调试。 11 最终批准 本验证由质量负责人批准，并注明批准日期。 组长：组员：13 验证实施时间 14 附件 附件中未列记录见批生产记录、批检验记录。 附件1 与氯化钠注射液生产有关的主要文件文件名称文件编号存放位置四车间注射用水制备工艺规程CX.J10-00-002氯化钠注射液工艺规程CX.J10-01-012四车间制水岗位标准操作规程CX.Z10-02-001四车间称量岗位标准操作规程CX.Z10-02-003四车间浓配岗位标准操作规程CX.Z10-02-004四车间稀配岗位标准操作规程CX.Z10-02-005四车间洗灌封岗位标准操作规程CX.Z10-0

26、2-006四车间灭菌岗位标准操作规程CX.Z10-02-007四车间灯检岗位标准操作规程CX.Z10-02-008四车间打印批号岗位标准操作规程CX.Z10-02-009四车间贴标岗位标准操作规程CX.Z10-02-010四车间装箱岗位标准操作规程CX.Z10-02-011四车间检漏岗位标准操作规程CX.Z10-02-012检查人： 日期：复核人： 日期：附件2 与氯化钠注射液生产有关的主要设备表设备名称设备型号设备编号空气压缩机GA22AP-7.5CR3805004-09-02-01GA75PA7.5CHN40050MK504-09-02-02LW-7.5/2504-09-014-08WW-6.0/9-SDE04-09-03臭氧发生器OZORL-H20010-03-01半自动多效蒸馏水机LDS4000-605-03-01水浴式灭菌柜YXQ.SG-3507-04-06洗灌封联动机SSL20007-04-03空调机组ZJK-35W09-03-01-01ZJK-40W09-03-01-02检漏机LT-400007-04-07贴标机KK806PLC07-04-08二级反渗透纯化水机QD-HD2JRO05-03-02附件3 与氯化钠注射液生产有关的生产、检验人员表岗 位姓 名培训情况健 康体检情况健康证有效期