含硝基药物毒性研究Word文件下载.docx

1、硝基的生物还原途径中会形成中间体，这一中间体可能是伯胺、羟胺，也有可能是硝基自由基阴离子、亚硝基衍生物或硝酰自由基，它关系着硝基化合物的毒性1。高铁血红蛋白白血症大多因羟胺衍生物而发生；致癌和突变多是因为硝基自由基阴离子、亚硝基衍生物或酯化羟胺的累积效应而产生的2。过氧化氢、超氧负离子都可以在硝基自由基在进行相应的还原反应当中得到，在此基础上，在引入相应的羟基自由基，便会导致相应的致癌性不断提升3。图1硝基进行生物还原的方式2关于硝基呋喃相关药物毒性的探讨2.1关于硝基呋喃相关药物存在的毒性倘若经常性的并且在一定程度上大量服用硝基呋喃相关药物，必定会让毒性存留在畜禽之中，毒性最为强烈且最为巨大

2、的是呋喃西林，而毒性最不明显的要数呋喃唑酮4。其中呋喃西林经常会对相关家禽造成一定的毒性，在此过程当中尤其是家禽当中的幼崽最易于受染，再有就是呋喃唑酮导致的中毒现象以猪、鸭、羊、鸽子家禽中毒报道中最为常见的5。“三致”指的是致基因突变、致畸形、致癌；在硝基呋喃类药物中，致癌性最为强烈的要数呋喃它酮；以小白鼠和大白鼠为试验品，对其使用呋喃它酮6，结果表明：二者因呋喃它酮不同，会产生不同反映，相应的乳腺以及支气管等方面的癌症患病率是数一数二的；倘若给相应的鱼类动物大范围摄入呋喃它酮，在其肢体内部便会生成一定的肿瘤，尤其是在其肝脏部位。针对于毒性繁殖方面进行相关调查显示，其中呋喃它酮会在一定程度上导

3、致精子量的下降，此外，相应的胚胎也易于死亡，其对细胞变异的影响压根就不需要附加外源性激活系统7。2.1.1呋喃西林毒性分析及预防措施 在针对于小白鼠进行相关急性毒理层面的试验过程当中，其在一定程度上会造成厌食、癫痫等不同层次的状况，甚至呼吸衰竭的现象也时有发生8。倘若对小白鼠进行呋喃西林的摄入，其体内的精子便会呈现异常以及睾丸也会相应造成萎缩，精囊的体积会不断进行增大9。等人所进行的研究表明，小鸡在一定程度上会呈现出厌食甚至生长受到相应抑制的现象可以归咎为呋喃西林发挥功效并导致含量下降，中枢对这方面造成的影响相对较小，其对小鸡脑内的单胺氧化酶的相关活性影响也不是很明显，会导致血液内部有效下降；

4、所入口的物品当中存在大量的，一旦其含量处于相对平衡的状态，不管再怎么加大摄入也不会再呈现抑制生长10。倘若针对于小白鼠进行少量呋喃西林的摄入，对其饭量以及重量方面不会产生任何影响，但是相关雌性的卵巢附件便会造成相关增生以及萎缩现象；此外其血液当中会有黄体酮以及催乳素不断地上升，在这里与多巴胺这类物质具体异曲同工之处，会对下丘脑产生一定的功效，促进或者抑制相关激素进行的分泌情况11。导致雌性鼠类乳腺进行癌变的重要原因就是以上两种物质的提升。在进行相关实验当中可以验证呋喃西林所具有的诱变性能，在此过程当中可以引起相关安全层面的广泛关注12。等人针对于哺乳动物进行了一系列关于呋喃西林的相关探讨，其在

5、一定程度上可以对相应的染色体造成一定的损伤，但是也不至于使基因产生突变，在一定程度上证明其不会对人类造成基因层面的毒用13。在实际临床过程当中会造成相应的肠胃异变，大约有一半以上的人会出现呕吐的现象，关于神经方面的异常并不是很常见14。在进行外敷过程当中会对皮肤造成一定的超敏现象。兰利东等人曾经发布过关于采用呋喃西林进行相应漱口方面的报道，在此过程当中会出现瘙痒难堪的状况，大面积的丘疹应运而生，其中要数手以及胸上较为严重15。造成超敏现象的机理在一定程度上可以归结为：头次进行服用，会对相应的淋巴细胞造成一定的刺激并促使相关抗体生成，在相对较短的一段时期内，这种物质在流入人体，在与相关结合的过程

6、当中，使相应的细胞膜逐渐变得通透，从而致使相应的趋化因子不断产出，从而致使超敏现象生成。在进行相关临床应用过程当中，必须要以相应的差异性个体进行切实有效的预防16。2.1.2呋喃唑酮相关毒性进行分析并提出相应的对策 彭培谦曾经指出表现为溶血形式的贫血是与的缺失存在密不可分的关联，单胺类氧化酶活性的抑制功效要数呋喃唑酮较为强劲，除此之外，还对乙酰脱氢酶以及造成一定的抑制效果，在此过程当中辅酶的产出相对下降，从而在一定程度上造成所谓的溶血现象。李西玲等人曾经指出兄妹二人同时产生神经层面的萎缩，其原因在于摄入了一定程度的呋喃唑酮，在此过程当中眼睛也看不见了，可能是相应的遗传基因在作怪17。与此同时，

7、还会伴随着呕吐形式的超敏现象生成，经常性的使用还会对肝脏等造成不堪设想的后果18。2.1.3呋喃妥因相关毒性进行分析并提出相应的对策 杜广辉等人针对于呋喃妥因相关毒效展开了一系列的研究，在此过程中对泌尿感染的病例相继设立对照组，其中治疗组内大约有的份额出现相关异常反应，具体呈现为肛门产生相应的麻木，对照组则有大约一成，两组没有什么明显性区别。除此之外，相对较为罕见的就是肺部异变，常常伴随着严重咳喘、胸闷以及丧失肺部功能等现象，甚至积血以及出血的现象也时候发生，这些与相关免疫可能会有所关联19。2.2关于硝基呋喃类的相关检测方式与别的药物进行相应的对比，这种药物所进行的相关代谢可以堪称为速率极快

8、，相应代谢生成的一系列画画为在一定程度上会与相应的细胞膜进行有效结合，从而将其进行切实有效的释放20。尤其是在酸性较弱的情况下，这类代谢物会被释放，也就是说，若是人类使用的食品中含有硝基呋喃类药物，在胃酸的刺激下，其代谢隐藏于蛋白质中的有害部分便会得到释放，人体对其进行吸收，会危害健康21。对动物来说，最为主要的药物代谢器官就是肝脏，这类毒素最易于在肝脏当中进行堆积22。2.2.1关于硝基呋喃相关检测分析针对于硝基呋喃所产出的部分残留的相关检测，多年以前以液相色谱法为主的形式进行相关残留量的行检测23。只不过，相较于其它药物对光的敏感度而言，硝基呋喃类药物的敏感度更为强烈，使得其代谢更快，于动

9、物体内只存在极为短暂的半衰期，因此其原药残留一般无法检测，而且，动物体内硝基呋喃类药物的原药残留检测也无法将其真实水平反映出来24。检测硝基呋喃类药物的结合态才是最为合适的方法；遗憾的是，当前仍旧没有免疫化学以及微生物学筛选方法25。高效色谱-紫外检测法是当前运用最为广泛的检测方法，它可以在一定程度上对相关残留物进行切实有效的检测，据调查显示，这类药物存在于动物体内产生化合物的速度极快，即其代谢十分迅速，在动物体内的稳定性最多几小时而已；也就是说，每次治疗结束之后，很难在动物体内找到母体药物。奇怪的是，母体化合物分子代谢极快，很难存在于动物体内，但硝基呋喃类药物与蛋白质的结合态却长久而稳定地存

10、在，停止用药一月之后，仍旧可以检测到28。分析硝基呋喃类药物的代谢保留是极为困难的，因为其质量过低，且具有紫外吸收的特性。针对这一状况，2-2-nitrobenzaldehyde,2-NAB（2-硝基苯甲醛）的应用会导致相应代谢产物的衍生，这些物质可以借助液相色谱仪去针对性的检测，基本都是其代谢完成后的产物，均能够在酸性当中实现相应的水解，也可以使用，2-NBA 对其进行衍生化。发展至今，LC-MS（液相色谱-质谱检测法）或LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱检测法）成为了最为常用的检测方法29。2.3 关于多宝鱼硝基呋喃相关风险的评估2.3.1 关于摄入多宝鱼中硝基呋喃残留的基本状况在我国硝

11、基呋喃可归咎为禁药当中，对于大菱鲆中的硝基呋喃类检测十分严格；已经纳入了大菱鲆、鳜鱼、乌鳢（统称三鱼），硝基呋喃类、孔雀石绿（统称二药）专项整治执法范围，将1微克/千克这一国际通行判断标准应用其中30。自2014年开始，硝基呋喃类药物残留物在大菱鲆抽检样品中几乎全部合格，尤其是20142016年，拥有100%的合格率31。国家第四次膳食硝基呋喃类药物残留评估中，依旧没有发现大菱鲆中存在硝基呋喃类药物残留物。2.3.2 评估我国居民消费结构中多宝鱼所占比重FAO（世界粮农组织）相关数据表明，全世界人均海产品年消费量自2016年以来已经超过20kg，而中国虽也建议人均每天海产品摄入量需达到50 g

12、，但真正海产品的摄入量可能仅有50%；具体而言，若是居民海产品消费总量中有20%的大菱鲆，则人均每天消费量仅有5g，人均每年消费量只有1.6kg。当然，我国传统饮食上，水产品所占比例本来就小；据此看来，我国公民在购买多宝鱼要比理想的情况相对较少消32。2.3.3关于多宝鱼硝基呋喃相关残留风险的分析1g/kg既是欧美采用的关于大菱鲆中硝基呋喃残留限量标准，也是我国通行的限量标准，当然，发达国家更是以此作为大菱鲆中硝基呋喃残留的暴露评估基准。根据权威部门对大菱鲆中硝基呋喃残留的检测结果来看，即使以大菱鲆中硝基呋喃残留物及其代谢物的最高检测值为标准进行计算，人类只有食用大菱鲆至少三四百千克才抵得上食

13、用含有硝基呋喃类药物的痢特灵三四片的残留量，简言之，食用大菱鲆三四百千克含有的硝基呋喃残留仅仅相当于人们食用治疗拉肚子药物的一天的量33。根据慢性毒性理论来说，以1g/kg的残留量为标准，结合我国居民食用大菱鲆的数量来看，即使我国居民一年365天天天食用大菱鲆，其毒性暴露量仍旧远远低于，EFSA（欧洲食品安全局）所规定的数据。据此看来，食用大菱鲆，其硝基呋喃残留会致癌或者会导致畸形的说法是没有科学依据的，或者说缺乏科学依据更为合适。除此之外，我国政府对于大菱鲆中硝基呋喃残留的严格管制及其惩处力度，都最大限度地保证了大菱鲆的安全性，消费者食用大菱鲆是具有安全保障34。3硝基咪唑类毒性研究Nitr

14、oimidazoles（硝基咪唑类）是一种抗菌药物，已广泛应用于临床，对于厌氧菌感染、滴虫病、阿米巴病等皆有特效。在我国，这类药物涵盖了 上述药物使用的不良后果在国内外各医学杂志上皆有报道，其主要表现为胃肠道和神经系统上的不良反应3.1关于甲硝唑毒效的相关分析 根据最近的相关研究显示甲硝唑在一定程度上存在消灭厌氧菌的作用，在临床上具有相应的功效，但是还有待挖掘，此外其还能够有效抑制抗滴虫等的功效，在这方面的应用相对较为广泛，治愈效果明显。但是值得注意的是，倘若经常性大量摄入会造成一定的不良现象35。3.1.1消化道异常现象消化道方面的异常相对常见，一般少量服用就有可能导致，常伴随呕吐、腹泻等层

15、面的现象生成，在胃镜下面可以清晰的观测到，倘若在服用此类药物的同时还喝了酒，那么便会造成血压降低、头疼甚至运动行为不协调的现象。3.1.2心血管异常现象当所摄入的甲硝唑相对较少的时候，不会对心血管方面产出极为恶劣的影响，一旦服用过多便会促使心律异常，当前已经呈现的有阿斯综合征以及不定时心跳过快等方面，还可能会促使窦房相对混乱，以上各类现象都具有一定的危险性，必须及时有效预防。3.1.3 神经系统异常现象甲硝唑在某种程度上能够对血脑当中的屏障进行穿透，一旦摄入相对较多便会造成相应肾上腺素保持相对较高的活性，致使呈现出精神异常的现象，情节严重的会导致其不由自主的瞎说烂糟。除此之外还会伴随着神经毒性

16、反应，譬如意识紊乱现象，到目前为止其对神经方面的影响还有待进一步研究。3.2 关于残留检测方式3.2.1关于液相色谱法甲硝唑在一定程度上可以归结为一种抗生素，也就是硝基咪唑方面的一员，他在紫外线光源吸收方面表现得极为强悍。在对其进行有效检测的过程当中，一般都会去采用紫外检测，这也是液相色谱法当中的一部分。沈建忠等人针对于家禽对此展开的一系列研究表明相应的波长达到了，相应的最低被测数值大约为，其含量在区间当中的时候拥有相对较为有效的线性，相关系数已经达到了；在针对于肉鸡进行有效回收的过程当中，相应的回收率可以9成左右，相应的变异系数仅仅落在这个区间内。汪纪仓等人针对于家猪内脏展开了一系列的研究，

17、其结果大致呈现为相应的波长达到了应的回收率可以成左右，相应的变异系数仅仅落在3.2.2关于质谱联用法通常一般形式的色谱分析的相关方法仅仅局限于时间层面以及峰值程度进行有效的定量形式的分析，对其残留的结构成分还未涉及到。质谱法可以有效地将其进行分离并有针对性的进行内部结构鉴定工作，针对于不易挥发、极性相对较高的残留检测相对完善。权伍英等人针对于鸡蛋残留检测展开了一系列的研究，相应的最低被测数值大约为左右，其中相对偏差在以内。3.2.3关于免疫分析相关技术所谓的免疫分析在一定程度上可以概括为基于抗原抗体可逆结合技术，在此基础上将其看作为是半抗原的类型进行相关人工抗原的搭建，促成相应的动物免疫应答，

18、生成相应的活性分子并逐步实现与相关药物的有效融合，有效利用标记的方式进行残留跟踪检测，在一定程度上表现为高灵敏性以及便捷性。3.3 相关对策甲硝唑在某种程度上能够在体内完成快速吸收，但是实现与蛋白全面结合方面不足于，其广泛分散在相应体液当中，其表现出的半衰期相对较为长久，在体内能够持续拥有有效的浓度形式。甲硝唑排除的方式不外乎于通过小便，在养殖场当中应对饲养的动物进行尿液的相关处理，从而导致其他微生物耐药性能有效下降，确保人类能够在相对安全健康的环境当中生存。其造成的异常现象较为明显，特别是入口物品当中的残留，在一定程度上是最为潜在的威胁。针对于其残留的相关检测方式大致可以归结为紫外液相色谱仪

19、、色谱-质谱联用法以及免疫分析技术。其中第一项是国际上最为常用的方法之一，但是相应的检测限往往相对较高，其次，第二项相关耗费程度较大，在推广上也不是很容易，最后一项还不是很完善。必须着手于现实当中的实际情况去进行相关检测方法的选取。4结束语本文针对于体内富含硝基的相关药物展开了一系列探讨，对其相应的毒性进行了有效分析，除此之外还对呋喃唑酮以及呋喃妥因的相关毒效展开了探讨，对这类药物相关检测方式加以分析，对多宝鱼体内硝基呋喃的相关残留物所造成的风险进行妥善分析，最后阐述硝基咪唑类毒性，对甲硝唑不良反应和残留检测方法进行详细论述。与此同时，毒性药物中含有硝基在医药领域一直争议较大，一些研究者认为是

20、具有生物还原触发性和毒性将其标记为警示结构。笔者认为应当深入研究以突破其毒性障碍，取得更深层次研究成果，了解毒性产生的详细机制，控制相应的使用措施或使用方案，降低毒性，使其对人体的影响降低至最小，为人类健康保驾护航。参考文献1禁用渔药硝基呋喃类药物及其代谢物特性研究J. 马骏,程岩雄,张玲茜. 科学养鱼. 2016（03）2水产品中硝基呋喃类药物残留的检测与控制J. 王习达,陈辉,左健忠,陆文浩,郭立新. 现代农业科技. 2007（18）3加速溶剂萃取-超高效液相色谱法测定沉积物中硝基呋喃J. 祝银,张小军,严忠雍,刘琴,顾捷,王范盛. 广州化工. 2014（23）4替代硝基呋喃类和孔雀石绿禁

21、用药物的药物筛查报告（连载一）J. 陈昌福,王玉堂. 中国水产. 2012（06）5硝基呋喃类药物在克氏螯虾组织中消除规律的研究J. 蒋原,丁涛,徐锦忠,沈伟建,祝长青,陆承平,洪颖,陈国强. 畜牧与兽医. 2008（02）6用于水产品中硝基呋喃类代谢物检测的胶体金快速检测试剂板的研制J. 张敏,桑丽雅,王振国,王伟萍,盛慧萍,柳爱春. 中国食品卫生杂志. 2013（01）7免疫胶体金法快速检测水产品中硝基呋喃类代谢物的研究J. 柳爱春,刘超,赵芸,桑丽雅,王振国,陈飞东. 浙江农业学报. 2013（01）8虾苗使用呋喃西林和呋喃唑酮的残留评估J. 赵东豪,黎智广,李刘冬,陈培基,杨金兰,古小

22、莉,陈洁文. 南方水产科学. 2012（03）9High-performance liquid chromatography with fluorescence detection for the determination of nitrofuran metabolites in pork muscleJ . Liang-Quan Sheng,Ming-Ming Chen,Shui-Sheng Chen,Na-Na Du,Zhao-Di Liu,Chong-Fu Song,Rui Qiao. Food Additives & Contaminants: Part A . 2013 （12）1

23、0DEVELOPMENT AND VALIDATION OF A NEW METHOD FOR DETERMINING NITROFURAN METABOLITES IN BOVINE URINE USING LIQUID CHROMATOGRAPHY TANDEM MASS SPECTROMETRYJ . Lech Rodziewicz*,Iwona Zawadzka. Roczniki Panstwowego Zakladu Higieny . 2013 （4）11应用甲硝唑控释药膜治疗牙周病效果观察J. 张宝彧.医学新知杂志. 2017 （01）12甲硝唑控释药膜治疗牙周病的疗效评析J.

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28、（03）33高效液相法测定牛奶中4-硝基咪唑抗生素残留J. 刘奇琳,黄祥晖,廖素兰. 武夷学院学报. 2017（03）34磁性多壁碳纳米管固相萃取/高效液相色谱-串联质谱法测定蜂蜜中多组分兽药残留J. 徐潇颖,罗金文,陈万勤,赵超群,刘柱. 分析测试学报. 2017（01）35动物性食品中硝基咪唑类兽药多残留酶联免疫检测方法的建立J. 张弛,潘家荣,帅瑞琪,方豪,冯依璠. 核农学报. 2016（02）Toxicity of nitrogen-containing drugsTian Fuxing（Medicine and Nursing Department of Dezhou Univers

29、ity, Dezhou Shandong, 20150016）Abstract: In pharmaceutical chemistry, one of the most unique functional groups is the nitro group, whose shadow can be found in herbicides, pesticides, anti-tumor drugs, anti-tuberculosis drugs, sedatives and other drugs. Compared with other drugs, the strong ability of electron absorption is a unique characteristic of nitro group. It can get partial electron deficiency sites in the molecule, and then carry out ele